含哌嗪基7-溴噻吩并[3,2-d]嘧啶抗癌试剂的设计与合成.pdf

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1、第24卷第8期化学研究与应用Vo1．24，No．82012年8月ChemicalResearchandApplicationAug．，2012文章编号：1004．1656(2012)08．1247-04含哌嗪基7一溴噻吩并[3，2-d]嘧啶抗癌试剂的设计与合成蒋达洪，彭进松(1．广东石油化工学院化学与生命科学学院，广东茂名5250002．东北林业大学理学院，黑龙江哈尔滨150040)摘要：为寻找以蛋白酪氨酸激酶为靶点的新型抗癌试剂，本文设计与合成了系列含哌嗪基的7．溴噻吩并[3，2．d]嘧啶衍生物。以巯基乙酸为原料，经六步

2、反应得4一氯一7一溴噻吩并[3，2-d]嘧啶母核，再与不同的哌嗪衍生物在添加三乙胺作碱的条件下反应，制备了五个未见报道的含哌嗪基7-溴噻吩并[3，2-d]嘧啶化合物。结构经HNMR和HRMS表征。关键词：哌嗪；噻吩并[3，2-d]嘧啶；设计；抗癌试剂中图分类号：0626．13文献标识码：ADesignandsynthesisof7-bromothieno[3，2-d]pyrimidinederivativescontainingpiperazineunitasanticanceragentsJIANGDa．hong，PEN

3、GJin—song(1．DepartmentofChemistryandLifeScience，GuangdongUniversityofPetrochemicalTechnology，Maoming525000，China；2．CollegeofScience，NortheastForestryUniversity，Haerbin150040，China)Abstract：Inthequestfornovelproteintyrosinekinaseinhibitorsasputativeanti—canceragent

4、s，aseriesof7-bromothieno[3，2-d]pyrimidinescontainingapipertmineunitweredesignedandsgnthesized．Startingfrommeroaptoaceticacid，7-bromo-4-ehlorothieno[3，2-d]pyrimidinewasobtainedby6-stepreactions．Fivenovel7-bromothieno[3，2-d]pyrimidinescontainingapiperazineunitweresy

5、nthesizedthroughthereactionsbetweenthe7-bromo-4-chlorothieno[3，2-d]pyrimidineandpiperazinederivativesinthepresenceofEt3N．Thesenewcompoundswerecharacterizedwith。HNMRandHRMS．Keywords：piperazine；thieno[3，2-d]pyrimidine；design；antieanceragent噻吩并嘧啶类化合物具有重要的生理潘陛和药现中具有特殊

6、意义，成为人们研究热点之一。物活性，在新药开发中常常以它们作为先导化合物进哌嗪结构片断可以改善药物的水溶性，广泛行研究。最近，有研究发现噻吩并[2，3一d]嘧啶结构出现在一些已上市的蛋白酪氨酸激酶抑制剂药物对叶酸受体⋯和蛋白酪氨酸激酶()具有抑制作中，如伊马替尼、达沙替尼等J。本文将哌嗪结构用，从而有可能发展成为新一代抗癌药物J。因此，接人噻吩并嘧啶母核，并利用生物电子等排原理，设计与合成系列噻吩并嘧啶衍生物在抗癌新药的发将文献报道具有抗癌活性的噻吩并[2，3-d]嘧啶收稿日期：2011—10-25；修回日期：2012-0

7、1-09基金项目：广东石油化工学院博士科研启动项目(2010b3)资助联系人简介：蒋达洪(1976一)，男，讲师，主要从事有机合成及药物合成研究。E-mail：jiangdh03@163．Corn1248化学研究与应用第24卷变换成噻吩并[3，2-d]嘧啶，设计了一类结构新颖一溴噻吩并[3，2-d]嘧啶(6)，6与哌嗪单甲酰胺衍的含哌嗪基7．溴噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物(7a一生物经亲核取代合成了5个未见文献报道的噻吩7e)作为PTKs小分子抑制剂。初步的体外活性实并[3，2-d]嘧啶类化合物。所合成的化合物和部验结果

8、表明，此类化合物对某些癌细胞具有良好分中间体经HNMR和HRMS鉴定，确定了它们的的抑制作用j。以巯基乙酸为起始原料，经与乙结构。该合成路线共六步，总收率在24～30％，合醇酯化、Michael加成与环化、与甲酰胺缩合成环、成路线如下：噻吩环溴代、嘧啶环氯代得到共同中间体4一氯一7HSoHEtOH，ca