化学-酶催化制备天然丹参素.pdf

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1、第33卷第9期应用化学Vo1．33Iss．92016年9月CHINESEJ0URNALOFAPPUEDCHEMISTRYSep．2016化学-酶催化制备天然丹参素杨玲英曾庆友杨道茂O儿(华侨大学化工学院福建厦门361021)摘要丹参素是中药丹参的水溶性化学成分之一，具有很多潜在的药理活性。以3，4-二羟基苯甲醛和乙酰OH甘氨酸为原料，经Erlenmeyer反应并开环得到Ot一乙酰氨基1B一(3，4-二乙酰氧基苯基)丙烯酸、盐酸水解制得卢-(3，4-二羟基苯基)丙酮酸，再经乳酸片球菌1．2696静息细胞

2、生物酶催化还原合成了天然右旋丹参素，总收率69．4％，丹参素对映体过量值97．5％。关键词乳酸片球菌静息细胞；化学一酶催化合成；丹参素中图分类号：0621文献标识码：A文章编号：1000-0518(2016)09．1073-06DOI：10．11944／j．issn．1000-0518．2016．09．150444—．．．．．．丹参素又名丹参酸甲，是中药丹参中的一种水溶性酚酸类化合物，化学名称为R．(+)-3，4一二羟基苯基乳酸。大量研究表明丹参素具有抗氧化、抗血栓、改善微循环、防止器官损伤、抗炎、增

3、强机体免疫力、降血脂、抗动脉粥样硬化、保肝和抗肿瘤等多种潜在的药理活性。临床上广泛应用于治疗心血管病、改善心功能、冠脉循环、抗凝血和改善微循环等引。目前，丹参素主要是从中药丹参中提取制备，但由于丹参中丹参素含量低(约0．5％)J，提取成本高，已有很多研究采用化学方法埔合成丹参素及其衍生物，其中多数路线得到的是外消旋丹参素及其衍生物，需要繁琐的手性拆分才能得到天然的右旋丹参素。此外，也有文献报道通过不对称合成法构建手性碳原子以制备单一构型丹参素及其衍生物：周小鸣等用肉桂醇作原料，经不对称环氧化方法合成了

4、一苯基乳酸及其甲酯；姜茹等以胡椒醛为原料，通过不对称还原反应制得丹参素；田海林等以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经苄基保护、Knoevenagle缩合反应及酰化反应及酯化反应后，通过Sharpless不对称双羟化反应构建手性中心，得到高光学纯度的3．(3，4．二苄氧基苯基)-2，3．二羟基丙酸冰片酯衍生物，最后经选择性催化加氢及脱保护得到单一构型的丹参素冰片酯。生物催化具有高区域选择性和对映体选择性，利用微生物或酶将前手性化合物不对称转化为手性OH~TycH。(c}l3co)20CHC0ONaHU，、≈

5、／234000OHpediococcusacidilacticiHOOHH0＼OHO56Scheme1ThesynthesisrouteofDanshensu2015-12—14收稿，2016-03-02修回，2016-04-01接受中央高校基本科研业务费专项资金资助项目(JB·ZR1153)通讯联系人：曾庆友，副教授；Tel／Fax：0592~162300；E-mail：tonyzeng@hqu．edu．on；研究方向：药物合成及药物输送系统应用化学第33卷化合物，是应用前景较好的手性药物制备方法]

6、。将化学合成与生物转化相结合的化学-酶催化合成方法，即在涉及手性中心的生成或转化步骤中采用生物催化法，对一般合成步骤则采用有机化学合成法，这不仅可克服化学合成反应步骤繁琐、环境污染严重等不足，又可有效避免生物转化量较少、发酵时间较长等缺点，实现优势互补-26]，加速手性化合物的合成，使手性化合物的制备实现原料易得、工艺简单、环境友好且光学纯度高等优势。本文以3，4．二羟基苯甲醛和乙酰甘氨酸为起始原料，经Erlenmeyer反应、开环、盐酸水解化学合成制得』B一(3，4一二羟基苯基)丙酮酸，再经乳酸片球

7、菌ATCC1．2696静息细胞生物酶催化还原合成天然丹参素，合成路线如Scheme1所示。1实验部分1．1仪器和试剂NicoletiS10型傅里叶变换红外光谱仪(美国Thermo公司)；1200型液相一质谱联用仪(美国ngilent公司)；XT-4B型显微熔点仪(北京科仪电光仪器厂)；DRX-400MHZ型核磁共振仪(德国Bruker公司)；WZZ-2B型自动旋光仪(上海精密科学仪器有限公司)；LC-20A型高效液相色谱仪(13本岛津公司)；Agilent1260型高效液相色谱(美国Agilent公司

8、)。尺一丹参素标准样品购于国家标准物质网；乳酸片球菌ATCC1．2696购于中国普通微生物菌种保藏管理中心；其它试剂均为分析纯。1．2实验方法Ot-乙酰胺基一(3，4一二乙酰氧基苯基)丙烯酸(5)的制备：向装有冷凝器的250mL三口瓶中，依次加入20mL醋酐、3，4．二羟基苯甲醛(5．55g，0．04mo1)、醋酸钠(4．92g，0．06mo1)，Ⅳ一乙酰甘氨酸(5．68g，0．048mo1)，开启磁力搅拌器，升温至100oC恒温反应，TLC检测反应进程