(S)-布林佐胺的合成及HPLC分析.pdf

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1、第22卷第8期化学研究与应用Vo1．22．No．82010年8月ChemicalResearchandApplicationAug．，2010文章编号：1004—1656(2010)08．1075-04(S)一布林佐胺的合成及HPLC分析张明道，贾海浪，江荣英，方志杰(1．南京理工大学化工学院，江苏南京210094；2．大赛璐药物手性技术有限公司，上海200131)关键词：布林佐胺；x．-j-映异构体；高效液相色谱；手性分析中图分类号：O621．3文献标识码：ASynthesisandHPLCanalysisofbrinzolamide(S)-isom

2、erZHANGMing—dao，JIAHai．1ang。，JIANGRong．ying，FANGZhi-jie’(1．SchoolofChemicalEngineering，NanjingUniversityofScience＆Technology，Ning210094，China；2．DaicelChiralTechnologiesCO．LTD，Shanghm200131，China)Abstract：Inthispaper，brinzolamide(S)一isomerwassynthesizedfrom3-(2-bromoaeety1)-5一ehl

3、oro一2一thiophenesulfonamideoverfive—stepreactionsofreductioneyclization，N-alkylation，sulfamation，aminoprotectingandaminationfirstly，intotalyieldof23％．ThestructureswerecharacterizedbyHNMR、MS．Themixtureofbrinzolamideandits(S)一isomerwasanalyzedbyHPLCindicatingtheresolutionfactorwas3

4、．022betweenbrinzolamideandits(S)一isomerthroughcolumnselectionandfactormodulation．Thee．e．valueofsynthesizedbrinzolamide(S)-isomerwas96．9％．Keywords：brinzolamide；enantiomer；HPLC；chiralanalysis在手性药物的质量控制中，对映异构体过量(．s)布林佐胺的合成路线如图1，首先对3．溴值是药物分析的重要指标，对映异构体的制备是代乙酰基-5壕【-2．噻吩磺酰胺(化合物2)进行手性药

5、物分析的重要组成部分。布林佐胺是一种局部还原，然后在强碱条件下关环得化合物3l2；在碳碳酸酐酶抑制剂，具有高效低毒、副作用小的特酸钾催化下，化合物3与卤代烷发生Ⅳ-烷基化反点，已经成为治疗开角型青光眼的一线药物⋯。应得到化合物4；此后，噻吩环5位上的磺胺化反本课题组在开发布林佐胺质量控制方法的过程应采用正丁基锂法得到化合物5。从化合物5中，为测定布林佐胺产品的对映异构体含量，合成制备化合物1要经过对甲苯磺酰化一胺化L4J，在O一了(s)一布林佐胺(化合物1)；通过色谱柱选型和对甲苯磺化反应中会伴随着磺酰胺上Ⅳ．对甲苯磺因素探索，将布林佐胺与(S)．布林

6、佐胺成功分离，酰化，本文用原乙酸三甲酯对氨基进行了保护。测得了(s)一布林佐胺的e．e．值。其中，化合物4、6为新化合物。收稿日期：2009．12-25；修回日期：2010-02-08联系人简介：方志杰(1957．)，男，研究员，研究方向：药物及药物中间体的研究。Email：~fang@mail．njust．edu．ell1076化学研究与应用第22卷OOH．c。s04BuLl：aassds0=sH。。sOS．。一ssSs㈣NSS。sc№。。。№图1(．S)一布林佐胺的合成路线Fig．ISyntheticrouteofbrinzolamide(S)一i

7、somer在得到了(Is)一布林佐胺后，将其与布林佐胺[文献报道其对映异构体：[(It]25=-5．9。(c=1，1：1混合，使用不同型号的液相手性色谱柱进行了MeoH)]；HNMR(300MH，DMSO—d)3．42HPLC分析，筛选出了分离效果较优的色谱柱；通3．52(m，1H)，3．613．70(m，1H)，4．62(s，1H)，过因素探索，获得了较佳的分离度；参照所得方法5．92(s，1H)，7．24(s，1H)，8．18(brt，1H，J=对(S)-布林佐胺进行了分析，根据保留时间确定8．3)；ESI．MSm／z：239．1{[M+H]l。了

8、布林佐胺及(5)-布林佐胺的出峰位置。1．1．3(_4一羟基-2．(3．甲氧丙基)．3，4．二