美金刚胺衍生物的合成.pdf

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1、2010年第18卷合成化学V01．18，2010第4期。526—528CHn∞eJournalofSyntheticChemistryNo．4，526—528·．制药技术·美金刚胺衍生物的合成梁国栋，张逸伟，林东恩(华南理工大学化学与化工学院，广东广州510640)摘要：以盐酸美金刚胺为原料，分别与对硝基苯甲酰氯，苄氧羰基缬氨酸经酰基化反应和催化加氢反应，合成了两个新型的美金刚胺衍生物——Ⅳ．对氨基苯甲酰基美金刚胺和缬氨酰基美金刚胺，其结构经1HNMR和m表征。关键词：盐酸美金刚胺；酰基化；衍生物；药物合成中图分类号：R914．5；0625

2、．63文献标识码：A文章编号：1005．1511(2010)04-0526-03SynthesisofMemantineDerivativesLIANGGuo-dong，ZHANGYi·wei，LINDong—en(SchoolofChemistryandChemicalEngineefing，SouthChinaUniversityofTechnology，Guangzhou510641，China)Abstract：TwonovelMemantinederivatives，4-aminobenzamideMemantineandMema

3、nfineamideValine，weresynthesizedbyacylationreactionandcatalytichydrogenationreactionofMemantinehydrochloridewith4-nitrobenzoylchlorideOrN·carbobenzoxy—L-Valine．Thestructureswerocon-firmedby1HNMRandIR．Keywords：Memantinehydrochloride；acylation；derivative；drugsynthesis自从发现金刚烷

4、胺类具有抗病毒的生理活性后，引起了各国科学工作者的普遍重视，尤其在医药领域得到了新的应用，除了有抗病毒药物外，还开发出老年痴呆症治疗药物、脑血管扩张剂、抗肿瘤药物等等[1一J。目前，国内外已有批文准许生产的金刚烷衍生物药物主要有三种，金刚烷胺盐酸盐、金刚烷乙胺盐酸盐和盐酸美金刚胺(1，NH21(RNH2)Chart1Chart1)，并在不同地区上市。1作为世界范围内第一个用于治疗中、重度老年痴呆症的药物，同时也是第一个目前唯一一个上市的NMDA受体拮抗药，其市场潜力巨大【6．71。近年来，研究发现美金刚胺衍生物不仅保持原来母体显著药效的同时

5、，还能降低谷氨酸对神经损伤¨J。通过对美金刚胺的化学修饰，引入已知有效药物分子基团后，促进药物分子更易通过细胞膜，改变药物自身的立体结构，使其更适合体内药物——受体构造，从而充分发挥或提高原药物的作用，减少对人体的毒副作用‘9I。本文以l为起始原料，分别与对硝基苯甲酰氯，苄氧羰基缬氨酸经酰基化反应和催化加氢反应，合成了两个新型的美金刚胺衍生物——Ⅳ-对氨基苯甲酰基美金刚胺(3)和缬氨酰基美金刚胺(6)(SchemeI)，其结构经1HNMR和IR表征。该路线具有条件温和、工艺流程简单、分离提纯容易及后处理重结晶即可得到高纯度的产物等优点。收稿

6、日期：2010-03-23作者简介：粱国栋(19踮一)．男，汉族，广东广州人．主要从事药物中间体及精细化学品的合成研究。E-mail：donnyscut@qq．嗍通讯联系人：张逸伟。副教授．E-mail：chyiwd@Buct．odu．CU第4期梁国栋等：美金刚胺衍生物的合成一527一一H：耐02N拶'CI叫掌艮卜NH：—丽忑i万一o：N—蜓少＼N～EhN,CH2C12i0PTl@oN^NOPrll实验部分5OEt(4)c1人EtHN—RPd／C，H^H，N·-_________________4●0R竺皇H2N水ROPPHN—R06Sch

7、emel1．1仪器与试剂SGWX-4型显微熔点仪(上海棱谱仪器仪表有限公司)；BrukerAvariceDigital400MHz核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；BrukerTen—sot27型傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片)；60F嘲薄层硅胶板，德国Merck公司。所用试剂均为市售分析纯或化学纯。1．23的合成(1)Ⅳ-对硝基苯甲酰基美金刚胺(2)的合成在单口烧瓶中依次加入10．60g(2．78mmo

8、)，二氯甲烷10mL和三乙胺O．58g(5．73mm01)，冰浴中搅拌15min；缓慢滴加对硝基苯甲酰氯0．62g(3．3

9、4mm01)的二氯甲烷(5mL)溶液，滴毕，冰浴中反应15rain；常温反应反应2h。过滤，滤液于40℃旋蒸至千，用混合溶剂[A=V(环己烷)：V(乙酸乙酯)=6：1]重结晶，置