用不对称二羟基化反应合成(S)-美托洛尔.pdf

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1、2011年第19卷合成化学Vd．19，2011第l期，127—129ChineseJournalcEfSyntheIdcChemistryNo．1，127—129·制药技术·用不对称二羟基化反应合成(Is)一美托洛尔向顺1，匡永清1，邓宝玲1，谢斌1，杨昊宇1，姜茹2(1．湖南大学化学化工学院，湖南长沙410082；2．第四军医大学药学系，陕西西安710032)摘要：在K2c03存在下，4．(2．甲氧乙基)苯酚与烯丙基溴反应制得烯丙基[4-(2一甲氧乙基)苯基]醚(2)；以廉价易得的双金鸡纳碱衍生物1，4·双(9—0-奎尼定)．2，3-二

2、氮杂萘为手性配体催化2的不对称二羟基化反应制得(s)-3一[4一(2-甲氧乙基)苯氧基]-l，2·丙二醇(3，86％钾)；3经“一锅法”转化为(s)-3·(4-(2-甲氧乙基)苯氧基]一1，2．环氧丙烷(4)；4与异丙胺发生亲核开环反应合成了选择性3,-受体阻滞剂——(s)-美托洛尔，总产率46％(以2计算)，其结构经1HNMR表征。关键词：选择性岛．受体阻滞剂；(S)-美托洛尔；不对称二羟基化反应；金鸡纳碱衍生物；药物合成中图分类号：0621：R914．5文献标识码：A文章编号：1005—151l(201：)01-0127-03Synt

3、hesisof(S)-metoprololbyAsymmetricDihydroxylationXIANGShunl，KUANGYong。qin91，DENGBao。lin91，XIEBinl，YANGHao-yul，JIANGRu2(1．CollegeofChemistryandChemicalEngineering，HtmanUniversity，Changsha410082，CMna；2．DepartmentofChemistry，FourthMilitaryMedicalUniversity，Xi’锄710032，China)Ab

4、stract：Allyl4一(2·metho】()，ethyl)phenylether(2)waspreparedfrom4一(2-methoxyethyl)phenolandallylbromideinthepresenceofK2C03．(S)-3一[4·(2一methoxyethyl)phenoxy]一1，2-propanediol(3，86％ee)wasobtainedbyasymmetricdihydroxylationof2withthereadilyaccessiblebis-cinchonaalkaloidderivati

5、ve1，4一bis(9-0一quinidine)phthalazineasthe．chiralligand．3convertedinto(．s)一[4-(2一methoxyethyl)phenoxy]methyloxiriane(4)byone·potmethod．(S)-metoprololinoverallyieldof46％(from2)wassynthesizedbynucleophilicring-openingreRctloD_of4withisopropylamine。Thestructureswerecharacteriz

6、edby1HNMR．Keywords：selective卢l-blocker；(Is)一metoprolol；asymmetricdihydroxylation；cinchonaalkaloidde-rivative；drugsynthesis美托洛尔{化学名：1一异丙胺基-3-[4一(2-甲氧乙基)苯氧基]忍一丙醇}是一种选择性口。-受体阻滞剂，临床用于治疗高血压、心绞痛及心律失常等多种心血管疾病，现以外消旋体供药。药理研究表明，其(S)一异构体对卢。一受体的阻滞作用是(R)一异构体30倍，而(R)一异构体对应-受体的阻滞作用是(S)一

7、异构体10倍Ⅲ。因此，选择性制备(s)·美托洛尔(1)可降低因阻滞岛-受体所导致的副作用。近年来，国内外先后报道了多种1的制备方法，主要包括动力学拆分法”一】，不对称催化法Is,6]以及手性源合成法[7’。1。锇催化的烯烃不收稿日期：2010-06-01基金项目：湖南省自然科学基金资助项目(09JJ5007)作者简介：向顺(1985一)，男，汉族，湖南常德人．硕士研究生，主要从事药物合成及不对称催化的研究。通信联系人：匡永清。副教授，E·mail_*yqkuang@Imu．cn·—一128·一合成化学Vd．19，2011B一磁03，∽et

8、oneK3Fe(CN)‘，xqoB02(OH)4．(QD)2PHALMl-BuOlt／lt20(1：1)。磁C03OH3H鬻№∽卅墨№№≯胁f对称二羟基化(AO)反应是合成手性邻二醇最有效的方