美托洛尔简介及制备

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1、美托洛尔简介及制备摘要：美托洛尔是一种优秀的β-受体阻滞剂类心血管药物。本文对其合成中较有代表性的8种方法进行了比较。本文将这些方法分为两大类进行分析，分别是合成外消旋美托洛尔的方法以及合成(S)-美托洛尔的方法，阐述了这些方法的优点和不足，并且对这些方法进行了总结。关键词：美托洛尔合成路线不对称合成手性美托洛尔及其酒石酸盐是广泛使用的有选择性的β-受体阻滞剂类的心血管药物，在治疗高血压、心绞痛、心律紊乱等心血管疾病上取得了很好的疗效，而且毒副作用很小，不良反应少，被认为是20世纪优秀的心血管药物之。美托洛尔作为重要的循环系统药物，其

2、合成方法被广为研究。本文择其中较有代表性的数种方法，比较这些合成方法的优劣性。这些合成方法可分为两类，一类的目标物是外消旋的美托洛尔，另一类的目标物则是S构型的美托洛尔。1外消旋美托洛尔的合成进展就目前来看，市场上销售的美托洛尔都是外消旋的。外消旋美托洛尔合成成本比（S）-美托洛尔低许多，因而对其合成路线的优化是有很大实际意义的。1.1中国八十年代制药主要方法在八十年代，郑州大学，南京药学院等单位曾对美托洛尔合成过程进行过研究。主要的起始原料采用了对硝基苯和苯乙醇。经过醚化应、硝化反应、还原反应、重氮化水解反应、缩合反应、胺化反应、成

3、盐等反应步骤制得。成盐主要是盐酸盐的形式存在。典型的反应式如下图：在这种反应类型中，苯乙醇的价格较高，而且不容易得到，不能大量供应。且反应路线过长，副产物过多，产率低，带来一定的环境污染。硝化的步骤有邻位竞争反应，产率低，为分离造成负担。重氮化过程需要降温，且需使用无机强酸，对设备要求高，且重氮化合物对人有害，为生产操作人员带来危险。最后一步通常采取加压的方法进行反应，带来生产成本和安全隐患。1.2田建文路易斯酸催化改进法该路线对传统路线进行改良，采用对甲氧乙基苯胺为原料，在不同的反应阶段引入催化反应机理，通过重氮化、酸性水解、缩合、

4、胺化、成盐合成了美托洛尔及其酒石酸盐，合成路线如下图。该合成路线改善了传统路线中环氧开环的步骤，引入了路易斯酸作为催化剂，与传统方法通常应用的加压反应条件相比，条件温和，安全性好，取得了较高的收率，但也具有传统方法的缺点。对甲氧乙基苯胺并不是常见的化工原料，采用对甲氧乙基苯胺作为原料没有实际意义，仍需一些合成步骤取得该原料。1.3M.F.Roberto,D.Patrieia，H.Enriqu等报道的方法此路线是以为对乙酰基苯酚起始原料，经过溴化铜对碳基的α-氢的溴代反应，得到的溴代产物再与甲醇钠反应制得对甲氧乙酞基苯酚，对甲氧乙酰基酚

5、再用Pd一C催化还原得到对甲氧乙基苯酚，然后再与环氧氯丙烷反应得到2-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]环氧乙烷，最后与异丙胺胺化制得美托洛尔。合成路线如下图：该路线起始原料廉价易得，步骤简洁，利用了对乙酰基苯酚的碳链长度以及α碳活性位点，卤代之后成醚避免了成本较高的甲基化试剂使用，而是使用了成熟的化工试剂甲醇钠（但是也有毒性和危险性）。但是加氢选择性不易控制导致该步产率低，催化加氢的过程涉及气体反应，对设备要求高，后处理复杂，不适合工业化生产。1.4宋光伟等人的合成新工艺该路线以对羟基苯甲醛为起始原料，将酚羟基用苄基保护制得4-苄氧基

6、苯甲醛，与氯乙酸乙酯反应，再水解得到4-苄氧基苯乙醛，直接与亚硫酸氢钠作用得到其钠盐，该钠盐经硼氢化钾还原得到2-(4-苯甲氧基苯基)乙醇，再经过甲醚化、催化氢化脱苄基、醚化、胺化反应得到目标化合物。合成路线见下图该合成路线需要提纯的中间体较少，分离方便，收率高，在2至3的步骤以darzens反应增长碳链是相对于对传统方法的创新，使得对羟基苯乙醇能由常见化工原料合成，但这个反应原子利用率低。且反应路线长，步骤多，在安全性上有一定欠缺。合成路线中，使用到了金属氢化物NaH，以及KBH4。这两种化合物性质活泼，对反应溶剂有要求，对人体粘膜

7、刺激性大，且易爆炸，若推广到工业生产有一定危险性。其中用到的甲基化试剂硫酸二甲酯比起碘甲烷虽然比较便宜，但是毒性很大，而且分离起来比较困难。2（S）-美托洛尔的合成进展由于受体具有特定的手性结构，两个对映异构体在人体高度复杂的手性环境中，机体处置两个对映异构体存在着差异，因此人体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用(S)-美托洛尔与β-肾上腺素能受体结合力远大于(R)美托洛尔。(S)-美托洛尔的β-肾上腺素能受体亲和力是(R)一美托洛尔的25倍，(S)-美托洛尔对离体心脏的

8、抑制效应是(R)-美托洛尔的33倍，而美托洛尔右旋体改变眼内压效应却比左旋药物高。使用(S)-美托洛尔，具有用药剂量小，起效快，毒副作用少等优点。纯对映体(S)-和(R)-美托洛尔的制备方法，可以概括为以下几大类：物理拆