(S)-美托洛尔的不对称合成.pdf

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1、第27卷第11期应用化学V0】．27No．1l2010年11月CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRYNOV．2011(S)-美托洛尔的不对称合成宋光伟朱锦桃姚国新陈刚(浙江理工大学化学系杭州310018)摘要用自制的(S，S)-SalenCo(Ⅲ)OAc催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-3一氯-1，2-丙二醇和较高光学纯的()一环氧氯丙烷。以(s)一3一氯一1，2-丙二醇为手性原料和4·(2-甲氧基乙基)苯酚缩合，再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯，最后和异丙胺反应得(S

2、)一美托洛尔，光学纯度大于99％。另外以(R)一环氧氯丙烷为手性原料和4一(2-甲氧基乙基)苯酚反应，再与异丙胺作用得到(S)一美托洛尔，光学纯度大于92％。(s)一美托洛尔的总收率为53．9％，结构经IR、。HNMR、”CNMR和MS测试技术确证。该路线原料利用率高，拆分后的2种产物均能用于f1标化合物的合成。关键词(S)一美托洛尔，外消旋环氧氯丙烷，催化水解拆分，(R)一环氧氯丙烷，(S)一氯丙二醇，不对称合成中图分类号：0621．3文献标识码：A文章编号：1000-0518(2010)11—1286-05DOI

3、：10．3724／SP．J．1095．2010．90880美托洛尔(Metoprolo1)又名美多心安，化学名为1．异丙氨基．3．[对．(2．甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，由阿斯利康公司研发，是一种常用的

4、B一受体阻断剂，可用于治疗高血压、心绞痛、心律失常和心肌梗塞等疾病⋯。目前已完成的药理学和毒理学研究报道及批准的临床用药均为其消旋体J。近年来发现该药物的(S)一异构体阻滞口受体作用比(尺)．异构体强约33倍J，而临床消旋体用药引起的头晕和幻觉等副作用被认为与其(尺)．异构体相关，同时2种对映体在血液中的半衰期也不

5、同。因而采用不对称合成法制备其单一异构体不论对其药理学和毒理学研究，还是临床用药均有意义。该化合物的(S)．异构体的不对称合成虽已报道多种方法，但大多合成步骤多，需使用昂贵的硼试剂、铑或镧系等贵金属或sharpless不对称双羟化试剂，不利于其工业化生产。近年来，由Jacobsen等¨发展起来的以手性(Salen)Co配合物为催化剂的水解动力学拆分反应(HKR)，为高收率、高立体选择性得到手性环氧化物和手性1，2-二醇提供了强有力的工具。Guqar等¨和Muthukrishnan等¨以外消旋的环氧丙基苯基醚为原料，(

6、R，R)．salenCo(II1)OAc为催化剂，先水解拆分得到(5)一环氧丙基苯基醚，再经胺化反应制得(s)一美托洛尔。因拆分产物分子量相对较大，反应产物与催化剂的分离，一般需要用柱层析方法而不利于工业化生产，同时拆分反应的另一产物(S)一1，2-二醇未得到充分利用，造成原料浪费，成本较高。本文以外消旋环氧氯丙烷为原料，用自制的(S，S)一salenCo(m)OAc为催化剂(Scheme1)，催化水解动力学拆分法分别得到(

7、s)一3．氯一1，2一丙二醇和(R)一环氧氯丙烷。将(s)-3-氯-1，2一丙二醇与4·(2

8、一甲氧基乙基)苯酚缩合后，再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯，最后和异丙胺作用得到(S)-美托洛尔HScheme1Structureof(S，S)一salenCo(Ⅲ)OAc2009—12-25收稿，2010-03—19修回通讯联系人：朱锦桃，副教授；E—mail：zhujintao1968@yahoo．com．cn；研究方向：药物合成第11期宋光伟等：(．s)一美托洛尔的不对称合成(Scheme2)。将(R)．环氧氯丙烷与4．(2．甲氧基乙基)苯酚反应得到(．s)．3．[4．(2．甲氧基乙基苯氧基)一1，2-环氧丙烷]

9、，再经异丙胺化也得到目标化合物(

10、s)·美托洛尔，其合成路线见Scheme2。!墨：!!竺!!!!!．cl＼、、，／(、，，oH+c。l＼、／H2023——]，，_—————O~'OHCH2CH2OCH3CH2CH2OCH36)_CH2CH2OCH31Scheme2Syntheticroutesof(S)-metoprolol(1)fromepichlorohydrin1实验部分1．1试剂和仪器所用试剂均为分析纯，液体试剂均经过重蒸，使用的手性(S，S)一SalenCo(Ⅲ)OAc催化剂参照文献[11]方法制备。X-

11、4型数字显示熔点测定仪，温度计未经校正；NicoletAvator370FT．IR型红外光谱仪(美国ThermoNicolet)，固体样品用KBr压片法，液体样品用涂膜法；Bruker—Av-400MHz型超导核磁共振仪(美国Bruker公司)，TMS为内标；VarianSaturn2200型质谱仪(美国Varian公司)；RudolphRes