DSS诱导的结肠炎是由NLRP3炎症小体介导的.doc

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1、DSS诱导的结肠炎是由NLRP3炎症小体介导的摘要：背景：前炎性细胞因子IL-1β、IL-18在炎症性肠病的发病中起着重要作用，在应对多种微生物和晶质的反应中，两种细胞因子都通过caspase-1激活的多种蛋白复合体的处理，这种多蛋白复合体就是炎症小体（NLRP3），在此我们将会研究NLRP3在DSS诱导的结肠炎小鼠中的作用。方法：应对DSS诱导产生的IL-1β，我们对野生型、Caspase-1-/-、NLRP3-/-、ASC-/-、Cathepsin（组蛋白酶）B-/-、CathepsinL-/-小鼠的巨噬细胞进行研究。C57BL/6和N

2、LRP3-/-小鼠通过口服DSS进行诱导，每天进行临床疾病活动指数评分，确定结肠的组织损伤的严重程度和细胞因子的表达。结果：在体外用DSS刺激巨噬细胞以Caspase-1依赖的途径分泌较高水平的IL-1β。IL-1β的分泌可被敲除NLRP3、ASC或Caspase-1所阻断，表明DSS激活Caspase-1是通过NLRP3炎症小体。另外，IL-1β的分泌还依赖于吞噬作用、溶酶体成熟、组蛋白酶B和L以及活性氧，在灌胃DSS之后，NLRP3-/-小鼠相比于野生型小鼠产生较弱的结肠炎症并在结肠组织中产生的前炎性因子的水平比较低。用药物Pralna

3、casan抑制Caspase-1相比于NLRP3缺陷具有相似的黏膜保护作用。结论：NLRP3在DSS诱导的小鼠肠道炎症中发挥着重要作用。NLRP3炎症小体可作为IBD病人新的治疗作用的潜在靶点。这项研究的意义：关于这个领域有哪些是已知的？1、前炎性细胞因子IL-1β和IL-18在IBD发病中所起到的重要作用。2、IL-1细胞因子家族的激活和分泌是由NLRP3炎症小体来调节。3、单核苷酸多态性：　NLRP3基因区和其他的炎性相关基因的单核苷酸多态性与克罗恩疾病的易感性相关。最新的发现有哪些：1、运用DSS诱导的急性结肠炎模型，我们发型NLRP

4、3炎症小体缺乏的小鼠具有对结肠炎明显的保护作用。2、我们发现DSS对巨噬细胞的NLRP3炎症小体在体内外都具有激活作用。3、IL-1β的分泌依赖于对DSS大分子的吞噬作用、溶酶体的成熟、组蛋白酶B和L以及活性氧对可预见的未来临床应用的影响：NLRP3炎症小体可作为治疗IBD的潜在的新的靶点。简介：人类炎症性肠病（IBD），主要是溃疡性结肠炎和克罗恩病，是由慢性胃肠道黏膜免疫系统失调所引起的慢性的、周期性复发和恢复的炎症状态。IBD的确切的发病机制仍未完全的了解。但是，被广泛接受的是基因和环境因素都参与其中。结肠炎实验动物模型被建立应用于研究

5、IBD发病的分子和细胞机制，并且这些模型被广泛应用于新型抗炎药物的开发和活性评价。在DSS诱导的急性结肠炎小鼠模型中，饲喂小鼠含有DSS多聚物的饮用水，可诱导腹泻、血便、体重下降、炎症和溃疡的组织学切片（人类IBD也会发生的状态）为特征的肠炎。因为急性肠炎反应不依赖于T、B细胞这个模型主要应用于固有免疫对肠道炎症的作用，这可能与DSS对粘膜的毒性作用和上皮屏障功能失调相关。前炎性细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α在活动性IBD中都能检测到并且与炎症的严重程度相关。IL-1β和TNF-α可改变上皮细胞的紧密连接和肠道的通

6、透性。因为上皮屏障的完整性对于阻断微生物的侵入以及对其下组织的毒性、IL-1β在级联式引起炎症结肠的早期阶段具有重要作用。实际上，IL-1β在DSS诱导的小鼠结肠黏膜和腹腔巨噬细胞都有水平的升高，可以进一步代表肠道炎症的起始。IL-1β和IL-18由Caspase-1激活，并且在Caspase-1-/-小鼠强烈表明Caspase-1在DSS诱导的结肠炎中起到十分重要的作用。NLR（核苷酸结合区域和亮氨酸富集区域）家族，包括大量的细胞内模式识别受体。NLRs含有亮氨酸聚集区可识别多种病原体相关分子模式。NOD2和NLRP3是两种具有特点的NL

7、R，并且这些受体的基因突变与克罗恩疾病相关。NOD2识别细菌肽聚糖衍生分子胞壁酰二肽（MDP）并激活NF-κB信号通路产生炎症反应。NOD2基因突变在克罗恩疾病个体中被发现。这种多态性与NF-κB的激活和IL-1β的分泌相关。但是，具体地NOD2、NF-κB和前炎性细胞因子Pro-IL-1β/IL-1β之间的关系仍存在争议。NLRP3,作为一种cryopyrin｛cryopyrin是核苷酸结合区域（nucleotide-bindingdomain,leucine-rich-repeat-containingfamily）｝组成了炎症小体通过

8、衔接蛋白ASC和Caspase-1将Pro-IL-1β和Pro-IL-18转变为它们的活性形式。NLRP3的突变可能导致慢性自身免疫综合征。NLRP3基因的单核苷酸多态性与克罗恩