瘦素及肥胖、2型糖尿病、脂肪肝关系探究进展.doc

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1、瘦素及肥胖、2型糖尿病、脂肪肝关系探究进展【摘要】根据近年来的文献，对瘦素的主要生理功能及其与肥胖、2型糖尿病、脂肪肝的关系进行了综述。【关键词】瘦素肥胖2型糖尿病脂肪肝脂肪肝患者81%存在超重或肥胖，44%有2型糖尿病[1]。瘦素（leptin）与肥胖、胰岛素抵抗有着密切关系，是近年来代谢性疾病的热点领域之一。本文对瘦素生理功能及其与肥胖、2型糖尿病、脂肪肝的关系研究进展做一回顾。1瘦素的生理功能瘦素是一种脂肪组织来源的亲水多肽激素，分子量为16000,含146个氨基酸。ZhangY等[2]（1994年）首

2、次克隆出瘦素基因或称肥胖基因（obesegene,Ob基因）。瘦素的功能是多方面的，主要表现在对脂肪及体重的调控[3-6]o（1）抑制食欲:瘦素可使小鼠进食明显减少，体重和体脂含量下降。机理在于瘦素与下丘脑的受体结合引起神经肽Y（neuropeptideY,NPY）分泌减少和黑色素细胞刺激激素分泌增加，进而引起食欲降低，能量消耗增加。（2）增加能量消耗：瘦素可作用于中枢，增加交感神经活性，使大量贮存的能量转变成热能释放。（3）对脂肪合成的影响：瘦素可直接抑制脂肪合成，促进其分解；也有人认为可促进脂肪细胞成熟。

3、(4)对内分泌的影响：胰岛素可促进瘦素的分泌，反过来瘦素对胰岛素的合成、分泌发挥负反馈调节。瘦素对甲状腺激素、皮质酮、生长激素也有一定影响。(5)其他作用：瘦素尚可增加尿量、升高血压、增加心率、促进性成熟、逆转营养不良所致的免疫抑制状态、刺激造血干细胞的增生、参与造血等。瘦素功能与瘦素受体(Leptinreceptor,LepR)密切相关[7-9]oLepR属I类跨膜蛋白，包括胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。胞内结构域的不同是LepR分类的主要依据，根据胞内结构域的长度分为长型(LepRL)和短型(Lep

4、RS)；根据胞内构型的不同，则至少有5种异构体(Ob[Ra〜Ob[Re),其中Ob[Rb是长受体,其余均为短受体。Ob[Rb是主要形式，在下丘脑中表达较多，在胰岛B细胞也有表达，瘦素与之结合能抑制胰岛素的分泌omotif与Janus蛋白激酶一信号传导及转录激活蛋白(JAK[STAT)途径为瘦素受体信号传导的主要途径，但只有Ob[Rb可以启动JAK[STAT信号传导通路[10]o瘦素受体的分布及构型的不同，决定了瘦素作用的多样性。2瘦素与肥胖的关系肥胖动物NPYniRNA在下丘脑的表达增加，瘦素能直接抑制NPY

5、的释放，逆转多食、肥胖等症状[ll]o但临床研究发现[12],肥胖者脂肪组织中瘦素的表达及其在血浆的浓度反而升高，肥胖者血中瘦素的浓度为正常的2倍、消瘦者的3倍以上，且与肥胖的严重程度呈显著正相关。对此矛盾现象的解释目前有两种观点：一为瘦素抵抗，认为瘦素通过血脑屏障障碍或受体后缺陷，使瘦素无法通过靶组织而发挥作用[13],其更为详细的机制还有待深入研究；另一观点认为瘦素分泌的波峰及脉冲频率变化可能导致肥胖[14]。呈持续性分泌的激素往往导致作用减弱或容易引起抵抗，而呈节律性分泌的激素则可保持受体的敏感，并提高

6、组织的反应性。TexasTech大学健康科学中心做了一项肥胖与非肥胖女性在月经周期中瘦素变化的实验，结果显示肥胖女性的瘦素绝对浓度较非肥胖者高，但在月经周期中发生节律性变化的能力较后者差。因此，有节律波动的血浆瘦素浓度可能更有利于其通过血脑屏障并保持效应器官的敏感性，而紊乱的分泌节律及缓慢的脉冲频率则引起瘦素抵抗，并最终导致肥胖。从基因水平看[15],大多数肥胖者不存在Ob基因突变，仅Montague等发现1例肥胖者存在Ob基因133位点的鸟昔酸缺失和Strotel等发现2例Ob基因105位的C-T突变的极度

7、肥胖者，此后很少在肥胖人群中找到更多的Ob基因编码区突变的病例。目前似无更多的证据支持Ob基因突变与肥胖有必然联系。3瘦素与2型糖尿病的关系3.1瘦素与胰岛素抵抗胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病的重要特征之一。IR是指机体组织对胰岛素的反应下降，即一定量胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，IR是糖耐量减退或糖尿病、高胰岛素血症、高血压、肥胖、高脂血症等的共同发病基础［16］o瘦素缺乏和高瘦素血症均可导致IR。高瘦素血症与IR的因果关系尚不清楚，可以从以下几方面进行推测。(1)IR导致高瘦素血症(即瘦素抵抗)。I

8、R患者长期的高胰岛素血症刺激了Ob基因的过度表达，进而使血中瘦素升髙，产生高瘦素血症［17］。(2)高瘦素血症导致IR。这为多数学者所认可,进一步的解释是胰岛素对脂代谢的作用是促进脂肪合成和抑制脂肪分解，而瘦素对脂肪的分解作用本身就造成了胰岛素抵抗［18］；瘦素对体内糖代谢的主要器官肝脏、肌肉、脂肪组织等有特异性，导致具有高瘦素血症的肥胖个体胰岛素抵抗；瘦素还可抑制胰岛素在脂肪细胞中的多种代谢作用，