瘦素与肥胖性高血压研究进展

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1、瘦素与肥胖性高血压研究进展哈尔滨铁路局哈尔滨铁路疾病预防控制所（150001）王辉肥胖是机体脂肪数量增加或体积肥大致体重超过标准体重20%以上的病理状态。肥胖是高血压病的一个重要发病因素，在大多数丙方国家，肥胖者约占高血压患者的65%〜75%。瘦素（leptin｝是Zhang等［1］在1994年首次发现由肥胖基因编码，脂肪细胞合成分泌的肽类激素。近年来研究表明，瘦素可通过多种途径参与肥胖性高血压的发病机制。1瘦素的发展及其背景1953年Kennedy就提出脂肪稳定（lipostasis）学说，认为狂下丘脑与机体脂肪组织之间存在一种尚未被识别的信号反馈

2、机制，这种机制使人和动物机体的重量保持相对平衡，即在一定范围内波动，如无病理状况不会过于肥胖，也不至于过于消瘦。美国jackson实验室的Coleman为验证此学说，做了一系列为以后发现瘦素作为先导的著名的联体共生（parabiosis）实验［2］。他研究的是两种在遗传上有缺陷的小鼠，一种为ob/ob小鼠，在第6对染色体上有基因突变，另一种是db/db小S，在第4对染色体上有基因突变，两种小鼠表型十分相似，均多吃少动，代谢率低，先肥胖，后发展至糖尿病。他将两种不同遗传型的病态小鼠，或病态小鼠与正常小鼠间人工造成三种双联鼠实验模型，每对鼠单独饲养，以观

3、察其变化，结果发现了令人震惊的现象：（l）db/db小鼠与正常小鼠相连，db/db小鼠依然肥胖，而正常用小鼠却饥饿致死；（2）ob/ob小鼠与db/db小鼠相连，ob/ob小鼠进食减少，饥饿致死，而db/db小鼠依然肥胖；（3）ob/ob小鼠与正常小鼠相连，ob/ob小鼠进食减少，体重减轻，而正常用小鼠并无变化。Coleman［2］这样预言：正常小鼠产生一种物质，这种物质正是ob/ob小鼠所缺少的，故可使ob/ob小鼠减肥；而db/db小鼠也产生一种物质，对其木身并无作用，但可使正常小鼠和ob/ob小鼠消瘦，使其饥饿致死。生理学家的经典实验与预言给分

4、子生物学家一个非常具体的挑战：首先要鉴别这个与肥胖相关基因的DNA顺序，并进而推断其相应的蛋白质，然后再研究蛋白质的生理功能。美国Rockefeller大学的Friedman领导的实验室接受了这个挑战，Coleman的联体实验的结果得到了满意的解释：（l）db/db小鼠分泌大量的瘦素，抵制了与它相联体的正常小鼠或ob/ob小鼠的食欲，持续的负能量平衡使后者饥饿致死，而其自身由于奋受体缺陷，对自身超量的瘦素并没右反应；（2）正常小鼠分泌一定的瘦素可使与它联体而又缺少瘦素的ob/ob小鼠体重减轻；（3）ob/ob小鼠没有瘦素的分泌，对正常小鼠无作用。2瘦

5、素与人类肥胖症1994年Zhang等采用定位克隆技术对小鼠的肥胖基因（ob）和人类的同源序列进行了分子克隆序列测定，瘦素是肥胖基因编码的多肽激素，主要由脂肪细胞分泌，是一种由167个氨基酸组成的蛋白质，对控制摄食和能量消耗起着重要作用。首次定位克隆小鼠ob基因，并由其DNA顺序合成了ob蛋白，后者被命名为瘦素，ob基因又称为瘦素基因，瘦素基因缺陷的ob/ob小鼠及瘦素受体基因突变的db/db小鼠均表现为病态肥胖且丧失生殖能力。由于瘦素对艽基因突变的ob/ob小鼠及非基因突变而因饮食过量引起肥胖小鼠的显著减肥效应，研究肥胖的学者及众多肥胖症患者曾对此寄

6、以厚望，并由此激发起以瘦素机制及临床应用为中心的对肥胖研宄的热潮。瘦素可能通过血脑屏障，与下丘脑的特异性受体结合而发挥生理作用。它可通过抑制食欲减少能量摄取、增加能量消耗、抑制脂肪合成等等途径调节机体脂肪的沉积。0前研究人员对瘦素与人类肥胖症的关系己经有了一些比较明确的结论：（1）瘦素及其受体基因的突变在人类中也引起病态肥胖。（2）绝人多数肥胖症患者并非由于瘦素或其受体基因突变所致。与原先期望的相反，血清瘦素浓度与肥胖程度呈正相关，肥胖症者表现为“瘦素抵抗”。（3）性别是十分显著，女性血清瘦素浓度远远高于男性，可能与性激素、脂肪分布部位及女性“瘦素抵

7、抗”有关。（4）用瘦素治疗肥胖，肯定有效，尚未发现有全身性的不良反应。但因肥胖患者多数伴“瘦素抵抗”，所需剂量较大，并需通过皮下注射的途径，少数有局部反应，II需每天注射，难以被患民接受。近冇试用聚乙二醇耦合制治疗的报道，每周仅需注射1次。另对不是因瘦素基因缺乏而肥胖的大鼠，以含瘦素CDAN的重组腺病毒进行治疗，内脏脂肪减少特别明显。这些仍然是今后用瘦素或瘦素基因治疗肥胖症的一个重要方向。3瘦素介导肥胖性高血压的发病机制由于瘦素的作用十分广泛，因此其介导肥胖性高血压的发病机制也非常复杂，0前己知涉及人体的有以下几个方面。3.1交感神经系统(SNS)瘦

8、素对SNS的影响研究的最多，Lawrence等指出瘦素的发现使人们认识到脂肪组织是一个内分泌器官，它接受外来