Toll样受体4在早产中的表达及意义.doc

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1、Toll样受体4在早产中的表达及意义作者：光瑾，丛林单位：安徽医科大学在职研究生，合肥市第三人民医院妇产科【关键词】Toll样受体4；早产早产占分娩总数的5%〜15%。尽管围生期保健在不断发展，但早产仍是导致围生儿发病及死亡的主要原因。目前对早产的病因尚未明确。近年來随着生殖免疫学的发展，Toll样受体尤其是Toll样受体4在早产中的研究越來越受到重视。本文将对此进行综述。1TLR4结构和配体及信号传导途径及功能Toll样受体(Toll-likereceptors,TLRs)因其细胞外段与一•种果蝇蛋白Toll同源而得名。目前哺乳动物中已发现13种TLR和一系

2、列配体，可通过识别并与相应病原相关分子模式(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)结合，启动激活信号转导途径，并诱导某些免疫效应分子表达Toll样受体是一类病原分子识别受体，最突出的生物学功能是促进细胞因子的合成与释放，引起炎症反应；另一项功能是促进抗原提呈细胞的成熟，从而诱导机体的获得性免疫反应，因而TLRs是机体介导天然免疫转向获得性免疫的桥梁［3］。Toll样受体属于I型跨膜蛋白，可分为跨膜外区，胞内区和跨膜区三部分。TLRs跨膜外区均有17〜31个富含亮氨酸的重复序列，负责识别不同的病原分子；胞内区与IL-1受

3、体的胞内区相似，负责受体活化后的信号转导［4］。不同的TLRs能够识别不同的配体°TLRs配体按来源可分为外源性和内源性配休：外源性配体主耍来自病原微生物，是生物进化过程中的保守成分，如细菌的脂多糖，胞壁酸，肽聚糖以及细菌和病毒的核酸等；内源性配体来自宿主细胞，如热休克蛋口，细胞外基质降解成分等。TLRs通过多种识别分子与英配体结合，在配体的作用下，相应的TLRs发生同源或异源二聚化，通过髓样细胞分化蛋白88(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)依赖性与MyD88非依赖性两条信号途径，经多种衔接分了将信号转导至胞内，激活核

4、因了-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB),丝裂原激活的蛋白激酶p38和c-junN端激酶等，介导免疫相关基因的衣达［5-6］,导致大最促炎因子如IL-1,IL・6,肿瘤坏死因子・a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a),干扰素・r(interferon-rJFN-r)等释放，激活天然免疫系统，介导急性炎症反应，直接杀伤入侵的病原微生物。TLR4形成同源二聚体，介导LPS的信号转导，同时也可以识别英他一些革兰阴性细菌的PAMP,包括纤毛,热休克蛋白60(HSP-60),热休克蛋白70(HSP-7

5、0),GP96及纤维蛋白原等。TLR4是最早被确定能够介导LPS反应的TLRsa脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌外膜的主要成分，LPS进入机体后与血清的LPS结合蛋白(LPS-biiulingpWcin,LBP)结合。LPS结合蛋白是一种可溶性的运载蛋白，与LPS结合后，然后运载给巨噬细胞表而高亲和力LPS受体，GPCD14分子。CD14是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，CD14将LPS转运并锚定于山TLR4和髓样分化蛋Fl・2(myeloiddifferentiationprotein,MD-2)构成的受体复合物［7］。TLR4再进一步将LPS信号通过细胞内IL・

6、1受体和关激酶(IL・1Reassociatedkinases,IRAKs),肿瘤坏死因子受体相关因子(tumor-necrosisfactorreceptorassociatedfactor,TRAF)等下游分子进一步向下转导，活化MyD88依赖性和MyD88非依赖性两条信号途径，前者活化丝裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)和核因子-κB信号通路，后者活化NF-κB和干扰素调节因子・3(IFN-regulatedfactor-3,INF3)信号通路。通过这些信号途径TLR4诱导炎性细胞释放炎性因子介导炎性反应，同吋TLR4通过活化树突状

7、细胞促进抗原递呈，介导先天性免疫向获得性免疫的转化。2TLR4在母胎界面的表达哺乳动物在生殖过程中不可避免地要受到病菌影响，胎盘处于母体和生长的胎儿间的界面，既能对半抗原胎儿免疫耐受，又能对母体全身或生殖道上行感染病原体进行免疫防御的免疫特殊位点。母体感染状态与临床上一些疾病存在着密切的联系，如早产、子痫前期，胎儿生长受限等［8］,同时也与新生儿大脑受损和脑瘫等疾病有关。大量的动物实验支持这些结果，实验显示，全身或宫内感染后能产生各种前炎症因子从而导致早产。这些观察提示，激活母胎界面上固有免疫反应可对妊娠的进展产生不良后果oBalkundi认为早产和胎儿同种异

8、体移植物的免疫排斥现象相似，以胎盘滋养