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1、第47卷第2期2017年4月精细化工中间体FINECHEMlCALlNTERMEDlATESV01.47No.2April2017艾乐替尼合成路线图解陈钏1,2,张春燕1,2,赵玉玺t2,朱江3(1.川北医学院药学院.四川南充637000;2.川北医学院药物研究所,四川南充637000;3.川北医学院基础医学院,四川南充637000)摘要:通过分析现有的艾乐替尼合成方法找到适合工业化生产的路线。对艾乐替尼的合成路线进行总结。其中以6一氰基一1H一吲哚为原料的路线3原料易得,条件温和,总收率较高,具有工业化生产前景。
2、关键词:艾乐替尼;逆合成分析;ALK抑制剂;合成路线图解中图分类号:R971.43文献标志码:B文章编号:1009—9212(2017)02—0001—04DoI:10.19342/i.cnki.issn.1009—9212.2017.02.001SyntheticRoutesofAiectinibCHENChuan‘2,ZHANGChun—yan‘2,ZHA0yM—zi‘2ZHU五(L,雄,(1.NorthSichuanMedicalCollege,SchoolofPharmacy,Nanchong637000,
3、China;2.NorthSichuanMedicalCollege,InstituteofMedicine,Nanchong637000,China;3.NorthSichuanMedicalCollege,SchoolofPreclinicalMedicine,Nanchong637000,China)Abstract:Theexistingsyntheticroutesofalectinibwerereviewedinthispaper.Amongthevarioussyntheticprocessesofa
4、lectinib.theroute3withthemoderatereactionconditionsandahightotalyieldwasconsideredtobeasuitablemethodforthepreparationofalectinibinindustrialscale.Keywords:alectinib;retrosyntheticanalysis;ALKinhibito巧graphicalsyntheticroutes1前言艾乐替尼(Alectinib,1),化学名为9一乙基一6,6一二
5、甲基一8一(4一吗啉一4一基一哌啶一1一基)一11一氧代一6,11一二氢一5H一苯并[b]咔唑一3一甲腈,是由罗氏(Roche)分公司日本中外制药株式会社(ChugaiPharmaceutical)开发的第二代间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase,ALK)抑制剂,于2014年7月首次在日本批准上市。2015年12月,其胶囊剂获美国FDA批准上市⋯,商品名为Alecensa@,用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)。由于其可用于第一代克唑替尼(Crizotini
6、b)耐药的患者,并且对脑转移的非小细胞肺癌患者有效,美国FDA授予其孤基金项目:作者简介:通讯作者:收稿日期:儿药资格,有望成为新的重磅炸弹级药物Ⅲ。对1进行逆合成分析,发现其有3种有效的逆合成切断方式(如图1)。按照切断1和切断2的组合.可将目标分子分为片段A、B、C;按照切断1、切断2和切断3的组合,可以将目标分子分为片段A、C、D、E;按照切断2和切断3的组合.可以将目标分子分为片段C、E、F。其中苯并『b]咔唑环的构建是合成关键。按照不同的切断方式组合和片段合成方法,笔者对1的合成方法进行归纳总结,见图2。
7、2按片段B+A+C的构建方式路线1:以7一甲氧基一3,4一二氢一2(1H)一萘酮国家自然科学基金项目(81671675),川北医学院科研发展计划重点项目(CBYl5一A—ZDll)。陈钏(1983一),女,四川南充人,助教,研究方向:药物化学(E-mail:176165515@qq.conl)。朱江,教授,研究方向:新型造影剂的设计与合成(E—mail:jzhunsmc@hotmail.corn)。2017—03—242精细化工中间体第47卷片段B_切断1切断3一、、片段D_切断1切断3一切N图1艾乐替尼的逆合成分
8、析Fig.1Theretrosyntheticanalysisofalectinib(2)为原料i经碘甲烷双甲基化得到7一甲氧基一1,1一二甲基一3,4一二氢萘一2(1H)一酮(3),3经NBS溴代反应得到6一溴一7一甲氧基一1,1一二甲基一3。4一二氢一2(1H)一萘酮(4);4与3一氰基苯肼在三氟乙酸的作用下经Fischer吲哚合成法得到6一二甲基一8一
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