资源描述：
《吉非替尼的合成路线》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、吉非替尼的合成一、前言吉非替尼是一种喹唑啉的衍生物,研究表明其对晚期肺癌的治疗有明显疗效,是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,是由AstraZeneca公司开发的新型抗肿瘤产品,主要被用于非小细胞肺癌的治疗,具有很好的应用前景,因此对其合成方法进行研究有很重要的意义。吉非替尼是一种EGFR-TK抑制剂,可以口服用药,有活性和选择性的特点,它以EGFR为作用靶点,通过与EGFR的三磷酸腺苷(ATP)结合位点上高度保守的ATP竞争性结合EGFR,对酪氨酸激酶活性进行选择性阻断,然后经两种途径阻断对肿瘤生产和转移产生重要作用的EGFR信号转导通路,这两
2、种途径是:蛋白激酶B(Akt)途径以及促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径,最终达到终止Gl期细胞周期,阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成,阻止癌细胞的生长的目的。吉非替尼的化学名是:4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑啉,是一种合成的苯胺喹唑啉化合物,分子式为C22H24CIFN4O3,结构式见下图1.1,相对分子量为446.90,性状为白色粉末，其溶解性如下:完全溶于二甲亚砜和冰醋酸,可溶于嘧啶,微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。二、逆合成分析1、逆合成路线一：该路线是以以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始
3、原料合成吉非替尼。2、逆合成路线二：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成吉非替尼。3、逆合成路线三：此路线是以3,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料合成吉非替尼。4、逆合成路线四：该路线是以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物合成吉非替尼。5、逆合成路线五：该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料合成吉非替尼。三、合成路线分析选择查阅已有吉非替尼合成文献,总结得出吉非替尼合成方法有如下五种。1、方法一：该方法以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料,与甲酰胺进行Niementowski环合,然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱去6位上的甲基得
4、到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮,然后用乙酸酐将羟基酸化进行保护,经氯化后得4-氯喹唑啉,再与3-氯-4-氟苯胺发生芳胺亲核取代反应,然后脱除6位上的乙酰基保护,与N-吗啉丙基氯进行取代反应,共经过了七步反应得到目标化合物。此路线所需原料价格昂贵,需要用大量L-蛋氨酸和甲磺酸进行区域选择性去甲基,而L-蛋氨酸价格昂贵,甲磺酸不可回收利用。氯代反应需要用到的氯化试剂是二氯亚砜、三氯氧磷等,这些氯化试剂具有高危险性、高污染性,不是环境友好型反应。羟基的处理上,需要进行保护和脱保护,从而使得整个反应路线冗长复杂,总产率不高,因此进行工业化大
5、生产的难度很大。2、方法二：该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料,经还原缩合、氧化、侧链烷基化、硝化、还原、关环、经氯化得到4-氯喹唑啉,再和3-氯-4-氟苯胺发生亲核取代,共经八步反应合成吉非替尼。此路线已经中试,但也用到高危险!高污染的卤化试剂,并且反应步骤较长,总收率偏低。3、方法三：此法起始原料为3,4-二甲氧基苯甲酸,经过硝化反应、脱甲基化反应、硝基还原、关环反应、氯化、芳胺的亲核取代以及侧链羟基的烷氧基化等七步反应制得吉非替尼。此合成路线要选择性的把甲氧基羟基化,不好控制。氯代用到卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等高危险、高污染,对环境不
6、友好。此外反应经七步,步骤较长,影响总体收率。4、方法四：这种方法用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物,首先通过侧链取代烷氧基化,将3-吗啉丙氧基引入反应物中,然后再经硝化反应、还原反应、关环反应、氯化、芳胺的亲核取代共六步合成反应最终制得目标产物吉非替尼。优点是合成步骤相对较少,总产率会提高,但由于此合成过程仍要用到较多的二氯亚砜、三氯氧磷等高危险性和高污染的卤化试剂,不是环境友好的合成路线。5、方法五:该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料,经还原缩合、侧链烷氧基化得到反应的中间体,避免了羟基的保护和去保护以及高危险、高污染的卤化试
7、剂的使用,降低了环境污染,简化了操作。四、合成步骤比较以上五种方法，方法五成环过程简单,且能一步合成终产物,方法五较优。其合成路线为：1、3-羟基-4-甲氧基苯腈的合成2、原料N-（3-氯丙基）吗啉的合成3、4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成4、2-硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成5、2胺基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯腈的合成6、3-氯-4-氟苯胺西佛碱中间体的制备7、4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)-丙氧基]哇啉(吉非替尼)的合成五、结论通过查阅
8、国内外吉非替尼相关文献,本文总结出以4,5-二甲氧基邻氨基苯甲酸、3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲酸等为原
