吉非替尼新合成路线及亚胺与苯基锂的不对称反应研究

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1、摘要吉非替尼新合成路线及亚胺与苯基锂的不对称反应研究专业：有机化学申请人：张爱琴指导教师：黎兴术教授摘要本论文分两部分。在第一部分中，鉴于手性胺是合成天然产物、生物活性物质和手性药物的重要中间体，而芳香族的有机金属试剂在手性配体的作用下与亚胺发生不对称加成反应，可得到药物合成的重要中间体二芳基手性胺。本论文以天然的氨基酸(苯丙氨酸、苯甘氨酸、缬氨酸)和(1R,2S)．2．氨基．1，2．二苯基乙醇为起始原料，设计合成了一系列氨基醇类配体，并首次将其应用在苯基锂对亚胺的不对称加成反应中。经过一系列有关配体结构，

2、反应时间等影响反应产率和对映选择性的因素探索试验后，发现由苯丙氨酸衍生的氨基醇配体(2s，3S)一3一甲氧基．N，N．二甲基．1．苯基戊基．2．胺催化该反应时，可得到较好的效果(ee值最高可达72％)。同时，我们也进行了该配体对其它亚胺底物的适应性研究。癌症严重的危害人民的生命安全，抗癌药物的研发也是药物工作者的重要任务之一，选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib，Iressa)是第一个非小细胞肺癌(NSCLC)的靶点治疗药物，在癌症的防治中有重要的作用。因此，探索其高效合成的工

3、业路线有非常重要的意义。鉴于现有合成路线原料成本高，路线复杂的特点，在第二部分工作中，本论文以廉价易得的3，4．二甲氧基苯甲酸为起始原料，对合成路线进行了优化和改进，反应经硝化、选择性脱去甲氧基、与甲酰胺反应关环形成喹唑啉，再经3一氯．4．氟苯胺亲核取代等八步反应，达到目标物(总产率为18％)。与已有路线相比，本路线在选择性脱去甲氧基后，直接与中间体吗啉环反应，因而避免了羟基的保护和脱保护等繁琐中山大学硕士学位论文的步骤。经过一系列的实验探索，本路线的关键中间体全部采用简单的重结晶操作，更加适合于工业化应用

4、。最后，本论文以喹唑啉母核为基础，利用电子等排取代原理在喹唑啉4位引入不同的片段，设计和合成了一系列新结构喹唑啉类化合物，其生物活性测试工作正在进行中。关键词：氨基醇亚胺不对称加成吉非替尼衍生物IIAbstractNewsynthesisrouteofGefitinibandtheasymmetricadditionofphenyllithiumtoiminesMajor：OrganicChemistryName：AiqinZhangSupervisor：XingshuLiABSTRACTThethesis

5、isdividedintotwoparts．Inthefirstpart,consideringthatchiralaminesarecompoundsofgreatinterestinorganicsynthesissincetheyconstitutebuildingblocksforcomplexstructuresofbiologicallyactivemolecules，aswellaschiralauxiliaries，ligands，andtheadditionofaromaticorgano

6、metalliccompoundstoiminesisnowarouteforsynthesizingdiarylmethylamines，theresearchinvolvesphenyllithiumadditionofiminesemployingaminoalcoholsaschiralligands．Usingaminoacidsand(1R，2s)一2一anlino一1，2-diphenylethanolasstartingmaterials，synthesizing7aminoalcoholl

7、igandsandtheirfirstapplicationintheasymmetricadditionofphenylithiumtoiminesareintroducedindetails．Amongtheseligands，(2S，3S)一3一methoxy-N,N-dimethyl-1-phenylpentan一2-amineshowedthemostpromisingresult．Meanwhile，thescreenofdifferentiminesconducted．Theyieldsofa

8、symmetricadditionweremedium，andthebesteevalueWasupto72％．Inthesecondpart，thedevelopmentoftheprocessforsynthesizingGefitinibWasconducted，whichwasthefirstEGFR-TKItobeapprovedbyUSFDAfortreatmentofpatients、j~ri吐ln