吉非替尼干粉吸入剂的制备与性能研究

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1、工程硕士学位论文吉非替尼干粉吸入剂的制备与性能研究作者姓名林清工程领域化学工程校内指导教师江燕斌教授校外指导教师肖定军高级工程师所在学院化学与化工学院论文提交日期2018年3月DevelopmentofGefitinibLoadedPLLADryPowderInhalationADissertationSubmittedfortheDegreeofMasterCandidate:LinQingSupervisor:Prof.JiangYanbingDr.XiaoDingjunSouthChinaUniversityofTechnologyGuangzhou,China分类号：TQ学校代号：

2、10561学号：201521018998华南理工大学硕士学位论文吉非替尼干粉吸入剂的制备与性能研究作者姓名：林清指导教师姓名、职称：江燕斌教授肖定军高工申请学位级别：工程硕士工程领域名称：化学工程论文形式：产品研发ꇶ工程设计ꇶ√应用研究ꇶ工程/项目管理ꇶ调研报告研究方向：生物材料与制药工程论文提交日期：2018年3月6日论文答辩日期：2018年3月16日学位授予单位：华南理工大学学位授予日期：年月日答辩委员会成员：主席：杨育农教授级高工委员：欧阳新平教授、袁文辉研究员、高学农研究员、江燕斌教授摘要吉非替尼（Gefitinib，GFB）是一种选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗

3、既往接受过化学治疗以及属于局部晚期或转移性非小细胞肺癌。但由于其水溶性差、与人体血红蛋白结合度高、生物利用度较低、副作用大等缺点，在临床应用上受到限制。因此，提高GFB水溶性、降低其与血红蛋白的结合度、减小副作用的研究具有重要意义。本文以混合溶剂乙醇（EtOH）/二氯甲烷（DCM）作为GFB和PLLA的溶剂体系、超临界二氧化碳（scCO2）为反溶剂，采用超临界反溶剂（SAS）技术，通过优化SAS过程参数，制备出了粒径较小（1~5μm）的GFB@PLLA微球粉末。对制得的样品进行了粒度分布（PSD）、扫描电子显微镜（SEM）、X-射线衍射分析（XRD）、热重分析（DSC）、傅里叶红外光谱（F

4、T-IR）等一系列表征，并研究了样品的体外控缓释和细胞毒性作用。最后，将最优条件下制备的GFB@PLLA微球粉末与过200目筛的无水乳糖不同配比混合均匀后，用自制的双层液体碰撞器测定了其粉体学性质。在最优SAS实验条件下，制备的GFB@PLLA颗粒载药量为15.82%，平均粒径为2.48µm、包封率同样较高且为94.91%。XRD、DSC和FT-IR结果表明，当载药量较高的时候，GFB以不同于原药的新晶型包埋于PLLA中；当载药量较低的时候，GFB以无定型晶型包埋于PLLA中。体外抗肿瘤结果表明，经过SAS法制备的GFB@PLLA颗粒抗肿瘤活性比GFB原药更强。用最优组制备的GFB@PLL

5、A颗粒与过筛的无水乳糖按质量1:1混合时，测得CI平均值为9.69，休止角(θ)为23o，排空率（ED）为96.64%，肺部有效沉积率为20.06%，细小颗粒部分FPF为40.62%，满足干粉吸入剂的要求。本文对GFB干粉吸入剂的制备和应用有参考价值。关键词：超临界溶析技术；吉非替尼；左旋聚乳酸；干粉吸入剂IABSTRACTGefitinib(Gefitinib,GFB),aselectiveepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitor,issuitableforthepreviouslytreatedwithchemothera

6、py,orthelocallatechemotherapy,orthemetastaticnon-smallcelllungcancer.However,somelimitationsinclinicalapplicationswerefoundbecauseofitspoorsolubility,highbindingtohumanhemoglobin,lowbioavailabilityandlargersideeffects.Therefore,itwouldbeagreatsignificancetoimprovethewatersolubilityofGFBandtoreduce

7、thebindingdegreeofhemoglobinandreducethesideeffects.Inthispaper,thesupercriticalanti-solvent(SAS)technologywasselectedtoprepareGFB@PLLAmicrospheres,themixedsolventethanol(EtOH)/dichloromethane(DCM)wasusedastheGFB