吉非替尼的生产工艺设计

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1、.目录一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析7四、目标化合物新合成路线设计9五、吉非替尼步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述10六、总结13参考文献14word教育资料.一目标化合物的概述1.简介吉非替尼(Gefitinib)，又名易瑞沙(Iressa)是由AstraZneneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是针对EGFR蛋白酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂。易瑞沙(zDl839)分子在1994年被发现，在后来的一些列研究中发现，h'essa分子可以抑制头颈部

2、癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌等NSCLC细胞的生长及存活。2002年经日本厚生省批准在日本首次上市，用于治疗不可手术或者转移复发的非小细胞肺癌。吉非替尼在美国及澳大利亚被获准上市的时间是2003年5月，作为三线单一治疗晚期NSCLC药物，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制类抗癌药物。2003年中国抗癌协会肺癌专业委员会对不能手术的NSCLC的治疗指引中提出：Iressa推荐用于治疗局部晚期或远处转移的非小细胞肺癌含铂类方案及Docetaxel化疗失败的病人。2005年2月25日经国家食品药品

3、监督管理局(SFDA)正式批准在中国上市(商品通用名：吉非替尼)，用于治疗已经接受过化学治疗或者不能接受化疗的局部晚期非小细胞肺癌或者转移性非小细胞肺癌。2.理化性质吉非替尼的化学名是：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑琳，是一种合成的苯胺喹唑琳化合物，分子式为C22H24CIFN403，结构式见下图1，相对分子量为446．90，性状为白色粉末。其溶解性如下：完全溶于二甲亚砜和冰醋酸，可溶于嘧啶，微溶于四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙酸乙酯和乙腈。图1吉非替尼的结构式word教育资

4、料.二目标化合物已有合成路线简介查阅已有吉非替尼合成文献，总结得出吉非替尼合成方法有如下六种。方法一：图2方法一路线图word教育资料.该方法以4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸为起始原料，与甲酰胺进行Niementowski环合，然后用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱去6位上的甲基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-(3H)-酮，然后用乙酸酐将羟基酰化进行保护，经氯化后得4-氯喹唑啉，再与3-氯-4-氟苯胺发生芳胺亲核取代反应，然后脱除6位上的乙酰基保护，与N-吗琳丙基氯进行取代反应，共经过了七步反应得到目标化合物。

5、此路线所需原料价格昂贵，需要用大量L-蛋氨酸和甲磺酸进行区反应需要用到的氯化试剂是二氯亚砜、三氯氧磷等，这些氯化试剂具有高危险性、高污染性，不是环境友好型反应。羟基的处理上，需要进行保护和脱保护，从而使得整个反应路线冗长复杂，总产率不高，因此进行工业化大生产的难度很大。方法二:图三方法二路线图word教育资料.该方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合、氧化、侧链烷基化、硝化、还原、关环、经氯化得到4-氯喹唑啉，再和3-氯-4-氟苯胺发生亲核取代，共经八步反应合成吉非替尼。此路线已经中试，但也用到

6、高危险、高污染的卤化试剂，并且反应步骤较长，总收率偏低。方法三：图四方法三路线图此法起始原料为3，4-二甲氧基苯甲酸，经过硝化反应、脱甲基化反应、硝基还原、关环反应、氯化、芳胺的亲核取代以及侧链羟基的烷氧基化等七步反应制得吉非替尼。此合成路线要选择性的把甲氧基羟基化，不好控制。氯代用到卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等高危险、高污染，对环境不友好。此外反应经七步，步骤较长，影响总体收率。方法四：word教育资料.图五方法四路线图这种方法用3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯作为起始反应物，首先通过侧链取代烷氧基化，将3

7、-吗琳丙氧基引入反应物中，然后再经硝化反应、还原反应、关环反应、氯化、芳胺的亲核取代共六步合成反应最终制得目标产物吉非替尼。优点是合成步骤相对较少，总产率会提高，但由于此合成过程仍要用到较多的二氯亚砜、三氯氧磷等高危险性和高污染的卤化试剂，不是环境友好的合成路线。方法五：word教育资料.图六方法五路线图该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经还原缩合、侧链烷氧基化得到反应的中间体，避免了羟基的保护和去保护以及高危险、高污染的卤化试剂的使用，降低了环境污染，简化了操作。方法六：1.word教育资料.2.

8、图七方法六路线图此两种方法是2010年中文专利CNl01638398A提出的最新方法，是以一种脒类化合物作为中间体来制备吉非替尼的，优点是在制备吉非替尼的喹唑啉环收率较高。但无论是法1还是法2，其原料都不是廉价易得的，原料本身的合成就是一个问题。三、目标化合物已有合成线路优劣分析word教育资料.纵观上述六种合成路线，比较其优缺点。我们可以看到，路线一以4，5二甲基-2一氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化