以DC为基础的肿瘤疫苗策略.ppt

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1、2010.12.31肿瘤疫苗和DC简史肿瘤细胞的免疫逃避机制和DC抗肿瘤机制以DC为基础的肿瘤疫苗策略DC肿瘤疫苗的主要影响因素树突状细胞dendriticcell;DC1973美国学者Steinman小鼠的脾细胞因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名目前所知的功能最强的抗原提呈细胞CD34骨髓干细胞肿瘤疫苗dendriticcellvaccineDCvaccine1、增强肿瘤的免疫原性2、增强机体的抗肿瘤免疫应答3、打破肿瘤免疫耐受核心问题诱导主动性免疫刺激宿主产生有效的免疫应答安全、无不良反应能为预防肿瘤复发提供保护性的长期免疫记忆功能理想肿瘤疫苗肿瘤疫苗的研究进展疫

2、苗的出现1796EdwardJenner接种疫苗——天花肿瘤疫苗尝试性研究提高肿瘤自身免疫原性的方法增加机体的抗肿瘤免疫反应1、WiUiamColey丹毒患者的活的链球菌→注射肿瘤患者肿瘤结节内→激发起肿瘤患者机体对肿瘤的免疫应答2、牛痘病毒感染的肿瘤细胞→肿瘤溶解物→注射人体3、混合卡介苗或短小棒状杆菌+经过照射灭活的肿瘤细胞→共孵育→注射人体没有取得明显肯定的治疗效果理论基础的奠定1971BurnetThomas免疫监视学说免疫系统细胞免疫机制识别清除肿瘤细胞临床和实验证据1、免疫缺陷（尤其是细胞免疫缺陷）→肿瘤发生率↑2、幼儿期（免疫功能未发育成熟）和老年期（免疫功能衰

3、退）→肿瘤发生率比其他年龄↑3、经抗淋巴细胞血清处理或胸腺摘除的小鼠肿瘤发生率高肿瘤疫苗研究的飞跃20世纪末90年代初以基因修饰肿瘤细胞为基础的疫苗发展肿瘤疫苗真正成为能够应用于临床的肿瘤治疗方法1997年美国Jefferson大学约60％的黑色素细胞瘤转移患者注射肿瘤疫苗后存活5年以上1998年波士顿研究人员制成一种经生物工程改造的肿瘤疫苗，它包含一种可以刺激机体免疫系统，使Ｔ细胞保持较长时间的攻击力。（一）全肿瘤细胞疫苗1、经物理、化学等方法处理的疫苗2、转基因疫苗3、感染病毒类疫苗4、细胞融合疫苗（二）肿瘤抗原及抗原类分子疫苗该类疫苗的研究最为广泛,该类疫苗特异性高,但

4、免疫原性低1、抗原疫苗2、多肽类疫苗3、抗独特型抗体疫苗4、热休克蛋白—肽类复合物疫苗（三）核酸疫苗（四）重组病毒、病菌疫苗（五）树突状细胞疫苗肿瘤疫苗新热点近10年来以树突状细胞为基础的肿瘤抗原特异性疫苗1991年Steinman首次发现DC这一强大的抗原递呈功能以来，DC就被用于肿瘤的免疫治疗研究转基因疫苗表达的共刺激分子、细胞因子,通过激活ＤＣ细胞使更多的抗原被摄取呈递临床试验效果不如动物实验；瘤细胞获取复杂；灭活要求高；基因导入的安全问题直接携带肿瘤抗原的DC细胞作用则更为直接可以活化静息Ｔ细胞，激发更强抗肿瘤免疫反应DC疫苗VS易获取，操作简便，效果和转基因疫苗相当

5、甚至更好美国密执安大学、瑞士苏黎世大学等应用树突状细胞分别携带乳腺癌、黑色素瘤抗原制备疫苗Dukes大学则应用肿瘤细胞ＲＮＡ转导ＤＣ细胞均已进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。2005年中山大学肿瘤医院研发出一种除了干细胞移植、化疗等常规治疗方法外的白血病治疗方法——白血病DC疫苗已在14位患者身上获得明显疗效，国内尚属首创。1）肿瘤的免疫原性较弱,并具有抗原调变能力2）MHC-I类分子表达下降或消失。B7，ICAM-1等共刺激分子在癌细胞上的表达异常；肿瘤细胞高水平表达包括唾液酸在内的粘多糖或其他的凝聚系统；血清中的封闭因子（封闭抗体）封闭肿瘤表面抗原表位。漏逸的少量肿瘤细胞不能引起足

6、够的免疫应答，反而可以刺激肿瘤不断生长，产生免疫刺激。存在于某些肿瘤组织内的淋巴细胞可以为肿瘤细胞提供某些肿瘤营养因子并刺激肿瘤细胞生长。Sakaguchi’等在1995年发现鼠源性的CD4CD25双阳性T细胞亚群，能通过细胞与细胞间接触以及分泌细胞因子显著抑制多种免疫细胞的功能。局部微环境的肿瘤抗原可显著诱导特异Treg细胞生成，称为肿瘤特异Treg细胞。很多资料显示Treg细胞在肿瘤微环境及患者外周血中富集存在。肿瘤免疫抑制因子可以使肿瘤细胞躲避局部免疫效应细胞的攻击，还能进入外周血循环，抑制宿主全身抗肿瘤免疫功能。Lyon小组应用“微量样本多指标流式蛋白定量技术(Cyt

7、ometricBeadArray，CBA)”对35例确诊乳癌患者及24例疑似患者的样本进行了检测对比，得出在所测的IL-1B、IL-2、IL4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12(p70)、IL-13、IL-17、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、MCP-1、MIP-1B和TNF-α细胞因子中，除了GM—CSF，INF-γ外，其他因子都有显著的增高。Ishigami等的研究显示,胃癌组织中DC数量与胃癌的淋巴结转移、临床分期和周围浸润呈负相关。1)未成熟DC与肿瘤细胞的直