杜氏肌营养不良症(DMD)与遗传.ppt

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1、蛋白结构缺陷引起的疾病Maladiesduesauxdéfautsdesproteinsdestructure——DystrophiesmusculairesdeDuchenneetBecker疾病概述DystrophiemusculairedeDuchenneDMD，杜氏肌营养不良，假肥大型肌营养不良Dystrophine（Dys）抗肌萎缩蛋白缺失MaladiemonogeniqueHétédité:XRDuchenne,unneurologistefrançais,adonnéunedescriptioncomplètede13maladiesattaintsPhénotypeCli

2、niquedelaDMDLesmusclesjumeauxdesjambsdesgarçonsatteintsapparaissentqu’ilssoientdéveloppésMaisasthéniques假性肌肥大TissuconjonctifetlagraissePhénotypeCliniquedelaDMD1~2ansnormal3~5ansdéveloppeunefaiblessemusculaireDèsl’âgede12ansconfinéenchaiseroulantAu-delàdel’âgede20ansnesurvivraQI智商unechutemodéréd’e

3、nviron20pointsLabCréatinekinase(niveausérique)血清浓度50~100foislalimitesupérieuredelanormaledanslesstadesprécocesDystrophiemusculairedeBeckerlegènedeladystrophieBeaucoupplusatténué缓和Aprèsl’âgede16ansparvientàmarcher之后多年也可行走DMD与BMD的差异DMD——致死BMD——存活率非常高(70%),易产生新的突变遗传遗传特征Hétédité:XR亲代生殖细胞子代XHXhYXH×XHX

4、hYXHXHXHXHXhYXHYXh正常女性正常男性女性携带者男性患者遗传特征（1）系谱中常常只有男性患者（2）父母都无病时，女儿则不会发病，儿子可能发病；（3）由于交叉遗传，患者的同胞、舅舅、姨表兄弟、外甥常常为本病患者；（4）由于男性患者的子女都正常，故可见隔代遗传；（5）女性患者的父亲一定是患者,母亲一定是携带者。DMD—男女差异男性致死1/3néomutation,2/3mèreporteuse女性携带者Majorité无任何临床表现，70%肌酸激酶(Créatinekinase)增高8%轻微的肌肉症状,有些还有严重的近心端肌肉障碍。女性很少患有DMD母系镶嵌某男性是家族中DMD

5、的先证者他的母亲没有携带突变基因遗传位点上发生了新近的突变大约5%-15%的这些发生的例子是由于母系生殖镶嵌DMD—发病率较高Garçonsnouveau-nés：1/3300Untauxdemutation：1/10000每天一个男性每11-12秒会产生1个新突变的精子（8x107parjour）基因与蛋白GèneDMD人类最大的基因之一，2300kb位于Xp₂₁占X染色体全长的1.5%99%的序列由内含子组成编码区包括79个外显子及7个组织特异性的启动子其mRNA序列长114kb主要表达于骨骼肌、心肌，少量表达于脑组织7个组织特异性的启动子,B(脑皮质)、M(肌组织)、P(蒲肯野纤维

6、)、R(视网膜)、B3(脑组织)、S(施旺细胞)和G(肌组织之外的多种组织器官)B型：大脑皮层、海马回神经元P型：小脑蒲肯野细胞,在骨骼肌也有极少量的表达M型：骨骼肌、心肌组织,同时在脑神经胶质细胞也有少量表达Dystrophin抗肌萎缩蛋白全长型dystrophin是一种427kDa的棒状蛋白,长约150nm,分为4个区域，氨基端区域中央棒状区富含半胱氨酸区域羧基端区域A.位于Xp21,黑色的竖线代表分布于整个基因上的79个外显子,黑色箭头指示各组织特异性启动子不同的启动位点,分别以不同的字母缩写来代表,B(脑皮质)、M(肌组织)、P(蒲肯野纤维)、R(视网膜)、B3(脑组织)、S(施

7、旺细胞)和G(肌组织之外的多种组织器官)。B.不同形式的dystrophin蛋白及其区域组成,氨基端、中央棒状区域、富含半胱氨酸区域及羧基端区域DMD患者：60%基因突变表现为缺失一般在基因的5’端和中央棒区两个区域BMD患者：可能缺失了一个或者几个基因序列dystrophine蛋白的特点DMD患者体内很少或者没有BMD患者体内有表达，但是仍然比正常人少临床治疗DMD治疗目前为止尚无治疗DMD的有效方法药物治疗（对症治疗）：糖皮质激