治疗杜氏肌营养不良的新药——依替来生

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1、治疗杜氏肌营养不良的新药一一依替来生杨君义临沂市中心医院药学部杜氏肌营养不良是由于编码抗肌萎缩蛋白的棊因突变引起，抗肌萎缩蛋白可避免肌肉收缩放松过程中的肌肉细胞损伤。依替来生为一种反义寡核苷酸，作用于抗肌萎缩蛋白前体信使RNA，使其在转录过程中跳过外显子51，从而使杜氏肌营养不良患者产生了缩短的但具有一定功能的肌营养不良蛋白。依替来生由Sarepta制药公司开发，于2016年9月获美国食品和药物管理局加速批准，用于治疗杜氏肌营养不良。最常见的不良反应主要包括平衡失调、恶心及接触性皮炎等。关键词：肌营养不良，杜氏;肌营养不良蛋白

2、;依替来生;以进行性肌肉变性、无力和肌肉蒌缩为特点，临床表现为早期生长发育轻度延迟，会走后常见上楼和蹲起费力，多数患儿在5岁症状明显而得以确诊，未经治疗时肌力逐渐下降，约十几岁后丧失行走能力而依赖轮椅生活，随后呼吸、骨骼、心脏并发症逐渐出现，平均死亡年龄约19岁。此外也可出现非进行性认知功能障碍。DMD是由于定位于Xp21.2染色体上的编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因发生突变所致，也被称为抗肌蒌缩蛋白病。本病为X连锁隐性遗传病，其屮大约2/3变异來自母亲，不到1/3患者是新发突变，携带致病基因的男性发病，而女性为

3、携带者，不出现或出现轻微临床症状，携带致病基因的母亲有50%将突变的抗肌萎缩蛋白基因遗传给下一代。目前对于DMD的治疗尚无有效措施，多采用饮食控制、物理康复及药物治疗，糖皮质激素是0前唯-被循证医学证实有效的、可延缓DMD病程的药物，它可延缓肌力下降、脊柱畸形以及心肺疾患的发生。基因治疗(如外显子跳跃)和细胞治疗(如干细胞移植和成纤维细胞移植)等一些新治疗手段也在积极的探索中，但尚未在临床广泛开展［1，2］。依替来生(eteplirsen,ETP)为一种反义寡核苷酸，作用于抗肌萎缩蛋白前体信使RNA，使外显子51被遮挡，临床试

4、验发现ETP可增加DMD患者肌肉中抗肌萎缩蛋白水平，改善运动能力，长期用药时临床获益明显。因此于2016年9月获美国食品和药物管理局(FDA)加速批准，用于治疗DMD。推荐剂量为30mg*kg,每周给药一次位1。本文从作用机制、药动学、临床疗效及不良反应等方面对ETP进行介绍。作用机制抗肌萎缩蛋白基因是目前已发现的人类最大基因，全长2400^3000kp,含有79个外显子，转录成长14kp的mRNA,编码3685个氨基酸，组成相对分子量为4.27X10的抗肌萎缩蛋白。抗肌萎缩蛋白是肌膜下肌浆内的细胞骨架蛋白，它与肌膜上抗肌萎缩

5、相关糖蛋白结合，形成紧密连接的抗肌萎缩蛋白-糖蛋白复合体，后者在细胞外与基质中层黏连蛋白2结合，在细胞内与肌动蛋白等连接，对维持细胞膜的完整性以及力量的传递具有重要作用［4］。抗肌萎缩蛋白有4个结构域，N端肌动蛋白结合区、杆状区、半胱氨酸富集区及C端区。半胱氨酸富集区含钙结合部位，其N端和杆状区的C端共同参与连接膜蛋白（3-抗肌萎缩相关糖蛋白，C端区有很多磷酸化位点，与多种膜蛋白结合。抗肌萎缩蛋0棊因突变主要导致DMD和Becker型肌营养不良（Beckermusculardystrophy,BMD）。90%DMD是由框外突变

6、所致，这些突变产生提前终止密码，导致过早停止转录信使RNA，产生了可以被迅速降解的不稳定的RNA，最终导致不能合成抗肌萎缩蛋白。如果能够在转录水平恢复阅读框，则有可能将症状严重的DMD转变为症状较轻的BMD［5］。抗肌蒌缩蛋內缺陷后引起一系列继发性改变（如机械性膜损伤，钙离子通透性发生笄常和慢性细胞内钙超载，笄常免疫反应，信号转导功能笄常等）而导致进行性肌纤维坏死，另外慢性炎症和肌纤维变性后出现异常纤维化，丧失再生能力，从而使临床症状恶化，在不同肌纤维中及不同年龄阶段时死亡肌纤维有所不同，相邻肌群中可出现完全正常和成片坏死的肌

7、纤维M。导致DMD最常见的基因缺失主要集中在43〜53号外显子区域，如45〜50、48〜50、50、52及52~63号外显子缺失，这些缺失都可通过遮挡51号外显子转变为整码突变，整码突变不破坏阅读框因而翻译出截短的但有部分功能的抗肌萎缩蛋白［7］。ETP是一种新型反义磷酸二胺吗啾代寡核苷酸，能与抗肌萎缩蛋白前体信使RNA结合，并遮挡住外显子51区域，诱导抗肌蒌缩蛋白mRNA的转录跳过51号外显子，使可读框恢复，并合成具有一定功能的抗肌萎缩蛋Q，从而达到治疗DMD的目的。药效学在一项I/II期试验中M，有7例DMD患者参与，在足

8、部趾短仲肌注射ETP,同时在对侧注射生理盐水。其中2例注射剂量0.09mg,5例注射剂量为0.9mg。免疫染色表明，低剂量组效果不明显，而高剂量组注射ETP的肌肉产生丫更多的抗肌蒌缩蛋闩，达到健康肌肉组织屮该蛋闩表达水平的22%~32%，较对侧肌肉该蛋0表达水平高17%。通过