胰腺癌靶向治疗发展概况.doc

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1、胰腺癌靶向治疗发展概况胰腺癌恶性程度高，起病隐匿，早期诊断困难。早期胰腺癌以手术为首选治疗方式，但易复发。进展期胰腺癌对放疗不敏感，只能进行以化疗为主的全身综合治疗。吉西他滨(GEM)是目前标准胰腺癌化疗的一线治疗药物，但治疗效果不能满足临床需求，新型靶向治疗药物是研究热点。迈人21世纪后，肿瘤的治疗业已进入了分子靶向治疗的时代。所谓分子靶向药物就是主要针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程屮的细胞信号传导和其他生物学途径的靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从

2、DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子)；通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导，来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过强力阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，积极发挥抗肿瘤作用。因此，一般而言，分子靶向药物的选择性高，广谱有效，不易发生耐药，同时安全性优于细胞毒性化疗药物。随看现代免疫学和分子生物学的迅猛进展，许多分子靶向治疗药物在单独或联合治疗己初步显示出抗胰腺癌作用。这些药物包括调控肿瘤细胞牛长的化合物如FTaso抑制剂、抗血管形成的基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂(如Ma-rimastat)和血

3、管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体、表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂(IMC-C225、Erlotinib.Gefitinib)>PS-341以及反义RNA等，它们单用或联合GEM应用可能有效，目前正在成为新的研究热点。现冇的分子靶向制剂目前针对胰腺癌治疗的分子靶向制剂主要为抑制表皮生长因子受体(EGFR)和抗血管内皮生长因子(VEGF)及其受体，EGFR靶向制剂主要包括西妥昔单抗(cetuximab)^吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)；VEGF和V

4、EGFR靶向制剂主要包括贝伐单抗(bevacizumab)^单抗DC101、抑制剂ZD6474和SU5416。EGFR靶向制剂屮，最值得一提的是厄洛替尼，它是一种作用于EGFR胞内酩氨酸激酶区的小分子化合物，抑制酪氮酸激酶磷酸化和下游信号传导，也是唯一一个被美国FDA批准用于治疗从未接受化疗的晚期胰腺癌患者的抑制EGFR制剂。已证实厄洛替尼不仅能抑制胰腺癌细胞增殖，而且联合GEM可增强诱导胰腺癌细胞凋亡；厄洛替尼在治疗肿瘤的安全性和有效性已有多组实验证实，一组临床I期试验报道也洛替尼联合GEM治疗14例晚期胰

5、腺癌，结果显示总的疾病控制率为70%,并且其不良反应可以耐受。贝伐单抗是唯一已应用于临床试验性治疗的抗VEGF的单克隆抗体，目前有两组临床III期的研究正在评估贝伐单抗治疗胰腺癌的疗效，欧洲肿瘤研究中心进行的-•组III期临床研究，其口的是比较GEM+尼洛替尼和GEM+丿也洛替尼+贝伐单抗对胰腺癌的治疗疗效；另一纽.CALGB也已经开展GEM+贝伐单抗与GEM单药比较的III期随机临床研究。我们期望这两纽•研究将有助于阐明贝伐单抗在治疗胰腺癌中的作用。cetuximab(1MC2C225)是抗EGFR的单克隆

6、抗体，Xiong等报告应用cetuximab联合GEM治疗41例晩期胰腺癌，结果1年无进展生存率为12%,1年生存率为31.7%。美国艸南部肿瘤治疗协作组(SWOG)也已经开展其与GEM单药比较的III期随机临床研究。我们期待着这两项III期研究的结果能使胰腺癌的治疗有所突破。未來的靶向试剂尽管抗EGF或VEGF的治疗最初能够产牛抑制胰腺癌的作用,但是肿瘤细胞能够产牛内在的突变以拮抗这些药物的作用，这种突变能使肿瘤的表达信号通道绕过被阻断的部分从而保持肿瘤的活性，无论是EGF或VEGF,其不同的受体组成该信号

7、通道的下游，因此尽管药物抑制了其屮的儿个受体，卞游的信号仍能通过不被抑制的受体传导下去从而保持肿瘤的生物活性，这也称为肿瘤的耐药性。针对肿瘤的这种特性，寻找能抑制多靶点或联合不同作用途径的药物进行多靶点阻断传导信号将是未来胰腺癌治疗的一个新的巫要发展方向。研究专家也发现在应用抗EGF或VEGF治疗和传统的化疗在抑制胰腺癌部分信号通道的传递或癌基因的表达的同时也激活其他一些基因的表达，比如K-Ras、NF-B(nuclearfactor-kappaB),其活性增加可刺激肿瘤细胞的增殖。因此，一些研究小纽•寻找某

8、些天然成分以抑制此类癌基因的活化，目前已报道的在临床前期研究有一定作用的成分如K：1.安卓健(Antroquinonol)：卓健已被证实有抑制多种实体肿瘤的作用，在FDA已进入临床II期研究。该小分子结构还可诱导多种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的卜降。在此过程中，K-RAS和其磷酸化的表达却显着增加。免疫共沉淀试验结果显示，其K-RAS基因和Bcl-xL显着增强，这表明细胞凋亡。与此同时，研究