冠心病基因组学方法研究进展.pdf

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1、山东医药2017年第57卷第1期·综述·冠心病基因组学方法研究进展李玫，曾志羽(广西医科大学第一附属医院，南宁530021)摘要:冠心病(CHD)是导致全球人群死亡和致残的首要原因之一，其遗传发病机制一直备受关注。CHD遗传发病机制的基因组学研究常用方法分为连锁分析、关联分析、全基因组外显子测序三种。连锁分析能发现部分CHD的致病基因，但精确定位性差，与CHD相关研究较少。关联分析，特别是全基因组关联分析可弥补连锁分析的不足，在CHD基因组学研究方面取得了突破性进展，但也存在研究样本量大、遗传度

2、丢失等缺点。全基因组外显子测序具有高通量、高精度、低成本的优点，是研究CHD遗传发病机制的一种较好方法。关键词:冠状动脉疾病;遗传发病机制;连锁分析;关联分析;全基因组外显子测序doi:10．3969/j．issn．1002-266X．2017．01．036中图分类号:Ｒ541．1文献标志码:A文章编号:1002-266X(2017)01-0099-04目前大量研究证明，冠心病(CHD)是由遗传因定位了部分CHD致病基因，如15q26染色体上的［3］［4］素和环境因素共同作用引起的一种多基因复杂

3、疾MEF2A基因、12q13染色体上的LＲP-6基因和［1］［2］［5］病，其中遗传因素作用占40%～60%。因此从13q12-13染色体上的ALOX5AP基因等，但因该遗传学角度来研究CHD有助于在分子水平探究其方法的局限性，导致仅有少数基因位点在其他研究发病机制，使其做到早期诊断及个体化基因治疗。中得到了重复验证。该方法的局限性有如下几点:长期以来，国内外学者大多应用连锁分析及关联分第一，该方法因对致病性高，数量少的遗传变异比较析两种方法研究CHD相关的基因突变位点。近年敏感，所以对诊断明确

4、、遗传与表型一致的单基因疾来，随着基因组学研究技术的快速发展，推动了一个病更有效，对复杂性疾病仅提供参考性意见;第二，新的研究方法———全基因组外显子测序(WES)。研究对象主要是目前在世的几代人，而基因重组在目前该方法在单基因疾病和肿瘤的研究中已取得巨几代人中发生的概率较小，所以得到的基因定位区大的突破，但是对CHD的研究相对较少。现就这三域往往很大，这导致所得结果相对准确、假阳性小，种基因组学方法在CHD的研究进展进行综述。但精细定位较困难;第三，该方法操作繁琐且耗时长1CHD基因连锁分析及

5、关联分析使得发现致病基因的效率降低。以往CHD基因组学研究方法大多是通过遗传1．2关联分析关联分析是以散发人群为研究对标记定位寻找与其相关的基因突变位点，采用限制象，通过比较病例组和对照组等位基因频率之间的性片段长度多态性或短串联重复序列标记的连锁分差异寻找与疾病相关的基因位点，可用于多基因复析以及单核苷酸多态性(SNP)标记的关联分析，利杂疾病研究。该方法根据其扫描对象的不同，分为用PCＲ和第一代Sanger测序等技术对该染色体区候选基因关联分析和全基因组关联分析(GWAS)。域进行分析或定位

6、克隆。目前使用较多的是GWAS，它是通过一种高通量基1．1连锁分析连锁分析主要以家系和同胞对为因分型技术检测成百上千的SNP，比较病例组和对研究对象，通过遗传标记对其进行基因分型，计算遗照组SNP频率之间的差异，筛选出与疾病性状相关传标记和性状基因之间的重组率，估算两者的连锁联的基因位点。与候选基因相比，GWAS是在全基程度和遗传距离，将候选基因定位到染色体某一区因组范围内寻找与疾病相关的基因位点，所以不需间内的位置。连锁分析包括参数连锁分析和非参数事先做出假设和筛选出已知的“候选基因”;同时，

7、连锁分析两种分析方法，参数连锁分析主要以遗传它具有样本量大、重复性好、可多中心研究且一次性模式确定的大家系为研究对象;非参数连锁分析对可对上万个SNP进行检测等优点，因此GWAS在人多基因疾病的研究有一定优势，主要以同胞对及数类遗传疾病研究得到了广泛应用。百个小的核心家系为研究对象。现连锁分析已成功到目前为止，GWAS在CHD遗传学方面取得了99山东医药2017年第57卷第1期［6］丰富的成果，共发现了59个易感基因位点。2007之一。年，WTCCC通过GWAS首次在欧洲人群中发现了2．2WES

8、的基本流程和原理WES基本流程包括与CHD显著关联的易感基因位点———9p21区外显子序列的富集、高通量测序及数据的生物信息［7］域。同年，GerMI协作组通过两阶段的GWAS研学分析，最后鉴定出相关基因突变位点。外显子序［8］究发现了6个新的遗传位点。随后3年，MI-列的富集包括捕获和扩增两个步骤。目前，常用的［9］［10］［11］Gen、心电图协会和CHD遗传协会等协作捕获方法是杂交法，分为固相杂交或液相杂交，液相组分别通过对大型数据整合，一共发现了23个新的杂交因成本低、操作简单，且具有良