环磷酰胺的药物基因组学研究进展.pdf

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1、药学学报ActaPharmaceuticaSinica2014，49(7)：971—976·97l·环磷酰胺的药物基因组学研究进展陈玲燕，王雪丁，黄民(中山大学药学院，临床药理研究所，广东广州510080)摘要：环磷酰胺(cyclophosphamide，CPA)作为最常用的烷化剂类抗肿瘤药物，也常用于自身免疫性疾病及器官移植后的治疗。CPA主要通过肝脏的细胞色素P450酶代谢为活性产物，从而发挥药理作用。该药具有严重的毒副作用。且疗效和不良反应具有显著的个体差异。本文总结了CPA体内过程相关的代谢

2、酶及转运体等的基因多态性与CPA疗效／毒性的相关性，为进一步的药物基因组学研究提供参考。关键词：环磷酰胺；基因多态性；细胞色素P450酶；转运体中图分类号：R966文献标识码：A文章编号：0513．4870(2014)07—0971-06AdvancesintheresearchofpharmacogenomicsofcyclophosphamideCHENLing．yan，WANGXue．ding，HUANGMin’(InstituteofClinicalPharmacology,Schoolof

3、PharmaceuticalSciences，SunYat-senUniversity,Guangzhou51008~China)Abstract：Cyclophosphamide(CPA)isthemostcommonalkylatingantineoplasticagent，aswellasastrongimmunosuppressantthatisfrequentlyappliedtoautoimmunediseasesandorgantransplantation．Itismetaboliz

4、edbycytochromeP450oxidases(CYPs)toitsactivemetabolitewhichplayedacriticalroleintherapy．CPAhasseriousandevenfatalsideeffects．anditseficacyandadversereactionsaresignificantlyvariedamongindividuals．Inthisreview,theassociationofthegeneticpolymorphismsinthe

5、metabolicenzymesandtransportersinvolvedinthedispositionofCPAwitl1theemcacyandadverseeffectsofCPAweresummarized．therebyprovidingfundamentalreferenceforfurtherpharmacogenomicstudyofCPA．Keywords：cyclophospharnide；geneticpolymorphism；cytochromeP450enzyme；t

6、ransporter药物基因组学的发展，使药物作用个体差异的同种异体移植等【4，。机制得到进一步的阐述。药物代谢酶、转运体及药物CPA是一种无活性的前药，须在体内代谢活化发靶标等的基因多态性对药物疗效及不良反应的影响挥细胞毒性作用。如图1所示，约70％~80％的CPA越来越受到重视。经由CYP2B6、CYP3A4、CYP3A5[1、CYP2C9、环磷酰胺(cyclophosphamide，CPA)是最常用的CYP2C19t7J代谢生成4．羟基环磷酰胺(4．OHCPA)，烷化剂类抗肿瘤药物之一，在临床

7、上主要用于恶性后者开环生成醛磷酰胺，两者为同分异构体，处于相淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、乳腺癌等的治疗[1】。互转化的动态平衡中，其混合物可通过被动扩散穿同时，CPA作为强免疫抑制剂，也常用于自身免疫性过细胞膜且本身无细胞毒性作用。4-OHCPA极不稳疾病，如再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮的治疗和定，易通过非酶催化的消除反应生成磷酰胺氮芥和丙烯醛[8】，前者为DNA烷化剂，发挥抗肿瘤和免疫抑制作用，而丙烯醛则可产生膀胱炎、血尿等一系收稿日期：2013．12．24；修回日期：2014．01-28．基

8、金项目：国家自然科学基金资助项目(81072708，81173131，81102515)；列尿毒性症状【9l。4-OHCPA及磷酰胺氮芥在谷胱甘“十二五”国家科技重大专项f2012ZX09506001-004)．肽硫转移酶(GST)的催化下形成水溶性复合物从尿’通讯作者Tel：86-20．3994301l，Fax：86．20．39943000，E-mail：huangrain@mail．sysu．edu．cn液中排出[1卅；醛磷酰胺由醛脱氢酶(ALDH1A1和·972