环磷酰胺药理学研究进展

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1、13UuX,ClarkAEWbrdingcrRJ.Expressionofciliaryneurotrophic£actor(CNTF)anditstripartitereceptorcomplexbycellsofthehumanopticnervehead[J],MolWj.2007,23(13):758-763,14BeltranWRohrerH,AguirreGD.Immunolocalizationofciliaryneurotrophic也ctorreceptoralpha(CNT

2、FRa)inmammalianpbotoreceptorcdls[J],MolVis.2005tl(ll):232*244.15RheeKD,YangXJ.Expressionofcytoidnesignaltransductioncomponentsinthepostnatalmouseretina卩].MolVis.2003,16(9):715-2116LaimerM,KaserS©aLEffectofpronouncedweightlossonthenomraditioiialcardio

3、vascularriskmarkermatrixmetalloproteina8e«9inmiddle-agedmorbidlyobesewomen[J],bitJObesRelatMetabDisord.2005,29(5):498・50l・MyersMG»etaLLeptinreceptorsignalingandtheregulationofmUlfiHalianphysiology[J].RecentProgHormRes.2004,59:287-304.环磷酰胺药理学研轉展郝志英I,李

4、亚冬21山西省肿瘤医院药剂科，山西太原0300132山西医科大学第二医院呼吸科，山西太原030001［捕要］环磷歌胺作为抗肿瘤药和免疫抑制剂，在临床广泛应用.其独特的代谢活化途径成为了抗肿瘤药物药动学和药理学研究的代表药物.本文对环磷酰胺在体内的代谢特点和在抗肿瘤方面的药理学研究进展进行了阐述.关檯词：环磷酰胺：药理学：进展环磷酰胺(Cyclophosphamide,CP)又名环磷氮芥，本品在体外无活性，但在体内经肝细胞色素P450氧化生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide),再在

5、肿瘤细胞内分解出磷酰胺氮芥(phosphamidemustard)与细胞的DNA发生烷化作用，形成交叉联结，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖.环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著,对多发性骨駆瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效•环磷酰胺也是一种强免疫抑制剂，能抑制细胞的增殖，非特异地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用.常用于对系统性红斑狼疮、多发性肌炎等自身免疫性疾病的治疗.此外，也用于治疗肾病综合征和器官移植后排异反应.本文对环磷酰胺在

6、体内的代谢特点、药动学、药理学进行了综述.、1环磷酰胺在体内的代谢特点CP在体内最主要的生物转化器官是肝脏，肝微粒体混合功能氧化酶系是代谢活化的主要酶系。在该酶系的作用下,CP首先发生4位C務化，生成初级代谢，产物4•羟基环磷酰胺，该产物可自发生成其同分异构体醛磷酰胺，两者处于动态平衡之中,这种平衡混合物相对无极性,入血后可分布到全身的各个部分，易于以扩散的形式进入靶细胞。它们本身具有较低的细胞毒性,无烷化作用，一些4坯基环磷酸胺和醛磷酰胺被可溶性酶如醛脱氢酶分别氧化生成4酮环磷酰胺和按基磷酰胺

7、，两者无细胞毒作用，是从尿中排泄的失活产物，未经氧化的醛磷酰胺可在细胞内外部分进行自发降解，生成活性代谢产物磷酸胺氮芥(PM)和丙烯醛。3'5'核酸内切酶可加速活化过程⑸。前两种代谢物在尿中的排泄极少，与后两种相比几乎可以忽略,因此几乎所有被活化的CP都转化为磷酰胺氮芥和丙烯醛。殻基磷酰胺在储存和释放过程中还可产生去甲氮芥,该物质在生理条件下几乎没有烷化活性。极少部分*轻基异环磷酰胺可与体内蛋白质或氨基酸的疏基发生取代反应，生成4戏基异环磷酰胺,这是一种可逆的解毎过程。该药在体内的另一条代谢途径

8、是氯乙基侧链氧化,其代谢产物为氯乙醛(CA)和单氯乙基环磷酰胺,CA有神经毒性，也具有肾毒性和膀胱毒性，后者非常稳定，无烷化作用，由肾脏推出体外.2环磷酰胺的药动学依时特征与皮下注射、肌肉注射及静脉注射给药途径相比，口服给药会使CP更有效吸收。常规给药議l-2・5mg・kg"『,最高可达40-50mgkg'l-d4住物利用度为74%~97%,约lh后血浆浓度达最高峰。环磷酰胺的药动学曲线成双室模型，用药后的曲线下面积(AUC)在晚上18:00时最大，在早上06:00时最小。消除相半衰期在晚上18