非甾体抗炎药(NSAIDs).ppt

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1、非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs)研究进展NSAID发展简史古希腊、罗马用柳书皮叶等1860年合成水杨酸1899年阿司匹林--划时代的标记1950年保泰松—严重的骨髓及肝毒性1960年消炎痛1970年布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康1980年奇诺力、阿西美辛1990年奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂NSAID分类依照化学结构分类NSAID的作用镇痛抗炎解热降低血小板功能NSAID的适应症各种关节炎非关节风湿病（1/10

2、的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞NSAID的副作用上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害胃肠道毒性胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的12~15%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服4~5g的阿司匹林会伴有每日3~8mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE

3、2的生成，并非由直接刺激造成减低GI副反应方法肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX-2抑制剂栓剂作用机制:现在使用的NSAID花生四烯酸环氧化酶前列腺素X炎症、疼痛维护肾及血小板功能保护胃、十二指肠粘膜抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性现有的NSAID{环氧化酶-2(COX-2)的发现发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素

4、调节的诱导性COX环氧化酶-2(COX-2)的发现假说：COX存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picotetal1994,Kurumbailetal199

5、6确定COX-1和COX-2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(诱导的)胃肠道肾血小板发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞(--)NSAIDs非甾体抗炎药前列腺素前列腺素抗炎药的新目标:COX-2糖皮质激素(封闭mRNA的表达)(--)COX-2特异性

6、抑制剂X*CSI=COX-2SpecificInhibitor理论COX-2特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2亲水的“侧袋”N-端N-端疏水“通道”523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性

7、片断COX-1和COX-2的结构COX-1在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断花生四烯酸前列腺素AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1和COX-2:前列腺素的产生OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡罗昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸传统的NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合COX-1N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活

8、性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合COX-2N-端NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合C-端活性片断NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合AdaptedfromKurumbailet