非甾体抗炎药ppt课件

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1、第十三章非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解热作用。什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？第一节非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制.炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质(如组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)；（2）扩张血管；（3）增加血管通透性和渗出液；（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用；（5）结缔组织细胞增

2、生。前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个重要的炎症介质。寻找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径:研究炎症介质（如前列腺素）的化学结构及其生物活性;寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂。NSAIDs是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。第一节非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理二、PGs及相关物质的生物合成和作用1、化学结构及命名PGs是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基不

3、同可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。如PGF系列的结构：9位、11位均有α-羟基取代侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF29-位取代基的立体化学，用α、β标示，如PGE2α前列烷酸prostanoicacid第一节非甾体抗炎药的作用机制（一）前列腺素及相关物质的合成和作用2、前列腺素的生物合成和作用前列腺素(PGs)花生四烯酸(AA)血栓素(TXs)前列环素(PGI2)白三烯(LTs)前列腺素(PGs)绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。当细胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激)，由磷脂酶A2和

4、磷脂酶C系统催化水解磷脂，AA被释放。第一节非甾体抗炎药的作用机制二、PGs及相关物质的生物合成和作用释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs脂氧化酶(LO)途径合成LTs。第一节非甾体抗炎药的作用机制二、PGs及相关物质的生物合成和作用细胞磷脂膜磷酸脂酶A2花生四烯酸AA环氧合酶COXPG过氧化酶环内过氧化物,化学上很不稳定环氧合酶(COX)代谢途径图13-1前列腺素的生物合成PG内过氧化物E异构酶PG内过氧化物还原酶古胱甘肽-S-转移酶环氧合酶存在于哺乳

5、动物各种细胞的内质网具有很高的活性。近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式(同功酶)COX-1和COX-2。(二)血栓素的生物合成和作用血栓素合成酶前列环素合成酶AA代谢的另一条途径为脂氧酶(LO)途径。脂氧酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。细胞膜磷脂磷脂酶A212-脂氧化酶5-脂氧化酶LTA合成酶（三）白三烯的生物合成和作用LTA水解酶古胱甘肽-S-转移酶图13-3AA的脂氧化酶的代谢途径谷氨酰转移酶γ谷氨酰转移酶甘氨酰转移酶LTB4LTF4LTA4LTE43、花生四烯酸代谢产物的作用前列腺素(PGs)

6、PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。血栓素(TXs)TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。白三烯(LTs)白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。三、非甾体抗炎药的作用机理非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢（即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是

7、其抗炎、解热、镇痛作用的主要机制。第一节非甾体抗炎药的作用机制大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作用依赖于药物的浓度。如：吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂；乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂，它可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用。而乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成为不可逆抑制。这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶的强抑制剂。第二节解热镇痛药苯胺类

8、水杨酸类吡唑酮类第二节解热镇痛药一、苯胺类对乙酰氨基酚（扑热息痛）本品是花生四烯酸环氧合酶的抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用。临床上用于发热、头痛、神经痛等。对乙酰氨基酚的合成及进展二、水杨酸类乙酰水杨酸(阿司匹林，Aspirin)1898年德国Bayer药厂的Hoffmann发现的具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用的药物。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品合成是以水杨酸