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1、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)生化研究进展上海市精神卫生中心李华芳2008年3月AD研究的主要进展对神经病理学2大特征NFT及SP的形成及其后果有了相当明确的认识.影像学的发展促进AD的早期诊断.海马和经内嗅区的萎缩被认为是早期诊断的标志.某些基因突变和某些遗传因素使发病早龄化.药物研究方面的进展.AD研究的主要进展胶质细胞在AD发病过程的重要性有了新的认识.神经营养因子如NGF等对靶神经原功能的支持作用有了较明确的概念.线粒体细胞色素氧化酶Ⅰ和Ⅱ基因突变及NA4336G突变的发现对散发性AD的遗传因素的研究取得一定进展.Aβ对
2、APP轴浆转运的影响,提示Aβ对神经原突触功能的影响远早于SP的出现,SP是神经原损伤的继发现象.AD的神经病理神经原纤维缠结(NFT)双螺旋细丝(PHF)神经纤维网状细丝(NT)老年斑(SP)或神经炎斑(NP)β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积神经病理定位NFT内嗅区边缘系统周围同生皮质的Ⅱ及Ⅵ层海马扁桃体额叶和颞叶相关新皮层的Ⅲ层和Ⅴ层基低前脑胆碱能神经原SP扁桃体CA1海马下脚内嗅区皮质ⅡⅢⅤ层NFT及NT分期Ⅰ期:病变在经内嗅区Ⅱ期:扩展到内嗅区Ⅲ期:发展到海马结构和颞叶前新皮质Ⅳ期:基底新皮质Ⅴ期:病变向上侧方扩展Ⅵ期:最终扩展到新皮层主要区域SP与NF
3、T之间的关系SP导致NFT形成?依据:APP突变导致某些FAD病人早龄发病在Down综合征中老年斑先于缠结数年组织培养中,Aβ显示神经毒作用全身淀粉样变星的Aβ具有致命作用SP与NFT之间的关系NFT导致SP形成?在一般人群中,缠结形成先于老年斑蛋白磷酸酶抑制剂长期处理的大鼠可引起异常超磷酸化tau的积累,继之Aβ的积累SP与NTF之间的关系NTF和SP为独立损害?在正常老年人中,Aβ出现后并不随之出现缠结Guam帕金森痴呆病人具有广泛的AD型神经纤维退变,但仅有稀少的SPAD中虽同时存在NTF和SP,但两者之间在数量上无相应关系AD与胆碱能神经原胆碱能神
4、经原退变胆碱乙酰转移酶(ChAT)活性降低神经递质乙酰胆碱(ACH)缺失程度与痴呆严重程度密切相关.增强ACH的药物能改善AD症状或延缓AD进程.AD与神经生长因子(NGF)胆碱能神经原表达NGF受体(高,低亲和力)NGF增加基底前脑胆碱能神经原的数量、体积和ChAT的产生.体外实验：正在发育的神经原依赖于NGF，否则产生蛋白合成-依赖凋亡.NGF是涉及调节正在发育的基底胆碱能神经原的存活和分化的重要因子之一.SPSP:弥漫性斑块及典型SP弥漫性SP以Aβ17~40为主,典型SP以Aβ1~42为主.区别:典型SP周围围绕激活的小胶质细胞和各种炎性因子的沉积
5、.SP形成过程第一阶段：即人脑老化起始阶段，神经细胞正常分泌的Aβ可能由于神经原再摄取障碍或胞外基质改变，而使可溶性Aβ变为不溶性Aβ。第二阶段：不溶性Aβ纤丝增多形成弥漫性斑块。第三阶段：出现典型的SP。Aβ及其前体蛋白(APP)Aβ的特点:39-43氨基酸组成，具高度疏水性,由APP基因编码.为APP的代谢产物.Aβ的生理功能胆碱能神经原的神经调节物,Aβ在低浓度(pM,nM时能抑制胆碱能神经原摄取胆碱和抑制ChAT活性,使ACH合成减少,但不影响的胆碱酯酶的活性.APP是轴浆转运的信号分检的信号.Aβ的病理作用Aβ为老年斑的重要组成部分.Aβ是中枢神
6、经原遭受损伤及破坏的危险因子.Aβ是神经原死亡的刺激因素.刺激细胞的过度生长,缩短海马神经原的生存期.Aβ增加神经原对兴奋性毒素的反应,促使神经原死亡或变性.在非神经原中,Aβ可影响细胞信息的传递过程，改变神经原老化及变性过程的微环境.Aβ的神经毒性Aβ高浓度时(μM)时的具有神经毒作用(体外实验)激活蛋白激酶/糖原合成酶激酶-3β,引起tau磷酸化以及磷酸化线粒体丙酮酸脱氢酶,使酶活性降低,乙酰COA减少,并抑制琥珀酸脱氢酶,使供能降低,造成胆碱能神经原合成ACH减少,降低胆碱能神经原功能.增加神经原对一些有害因子的敏感性,例如兴奋性毒性物质.可引起AD
7、脑易损伤区域的一些神经原即刻早期基因表达(C-jun,C-fos,fra-1,fosB,ngfi-b),继之神经原凋亡.Aβ的神经毒性脑室内注入Aβ25-35可引起小鼠记忆缺失,但可被胆碱酯酶抑制剂和尼古丁受体激动剂所拮抗,提示Aβ可损伤胆碱能神经原.一些蛋白质如硫酸肝素蛋白多糖,α-1抗靡蛋白酶,补体途径的某些成分和ApoE都能促进Aβ形成纤丝而增强毒性.Aβ可激活小胶质细胞释放细胞因子(TNFα,IL-6,IL1α,IL-1β,Bfgf)和老年斑相关的炎症标识物(CD18,CD45)的表达,使Aβ沉积及其临近部位产生炎症前状态.两种假说Aβ在神经原内浓
8、度增加引起神经原毒性:能量代谢障碍,ACH合成减少,神经原轴浆转运
