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1、放疗联合TKI治疗肺癌脑转移山东肿瘤医院李宝生TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容4肿瘤脑转移的发展步骤血脑屏障立体示意图SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-635血脑屏障 （blood-brainbarrier,BBB）周细胞内皮细胞基底膜血脑屏障的组成第一层：脑毛细血管的内皮细胞间衔接得十分紧密，不像其他组织的血管内皮细胞那样有较大的缝隙；第二层：脑毛细血管的内皮细胞外有个基底膜，这个膜是连续的；第三
2、层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围脑血管障壁几乎不让所有的物质通过，除了氧气、二氧化碳和血糖；大部分的药和蛋白质由于分子结构过大，一般无法通过。SteegPSetal.NatRevCancer.2011May;11(5):352-63星形胶质细胞6BBB毛细血管内皮细胞无窗孔、内皮细胞间为紧密连接，从而限制了许多药物进入神经组织中通常能溶于脂类、在正常PH值时不解离、分子量小的药物易通过血脑屏障7Erlotinib在健康恒河猴CSF中浓度MeanyHJ,etal.CancerChemotherPharmacol,2008,62(3):387-92.脑脊液
3、中测得厄洛替尼的浓度不足血清中的5%8Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度MckillopD,etal.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%9脑转移后的血脑屏障在鼠模型中显示当肿瘤直径>0.25mm时，血脑屏障通透性增加。发生脑转移后，肿瘤新生血管的完整性、局部水肿等因素可能导致血脑屏障的破坏。脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？FidlerIJ,etal.LancetOncol,2002,3:53-7.10吉非替尼在22例中国NSCLC患者 脑脊液中的浓度MeanConcentration(ng/ml)Seru
4、m491.8±184.2CSF6.2±4.6WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.CCSF/Cserum:1.3±0.7%Gefitinib在肺癌CSF中的浓度11CSF通透率%WangM,etal.JClinOncol,29:2011;abstr7608.Gefitinib在脑转移CSF中的浓度12一例NSCLC脑膜转移患者，口服标准剂量吉非替尼治疗10天后给药前及给药后2小时的血清及脑脊液中吉非替尼的浓度。FukuharaT,etal.TohokuJExpMed,2008,214(4):359-63.Gefitinib在脑转移CSF中
5、的浓度13TogashiY,etal.JThoracOncol,2010,5:950-955.Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度14Erlotinib:Ccsf/Cplasma=6.3%±6.1%MasudaT,etal.CancerChemoPharm,2011,67:1465-1469.Erlotinib在脑转移患者CSF中浓度15JThoracOncol.2011;6:1287–1289用同位素C11标记的厄洛替尼作为PET/CT的示踪剂获知厄洛替尼能在NSCLC颅内转移灶中的聚集TKI在颅内转移灶的靶向浓聚16同位素C11与特罗凯结合作为PET/CT检查的示踪剂本
6、研究由丹麦奥尔胡斯大学医院报道一个32岁的中国女性，因头痛、恶心、呕吐的颅高压症状以及多次癫痫发作入院诊断为NSCLC伴多发脑转移及脑膜转移原发灶穿刺活检，EGFR检测为19外显子突变CancerRes.2009;69:873-878JThoracOncol.2011;6:1287–128917造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：小脑有两个有增强信号的转移病灶把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图像和头颅MRI图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]-厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚而且明显高于正常脑实质
7、JThoracOncol.2011;6:1287–128918小分子酪氨酸抑制剂能够通过BBB；尽管脑转移瘤形成后血脑屏障被破坏，但TKIs在脑转移患者CSF中的浓度仍然较低；TKI在颅内转移灶的靶向浓聚JohnsonJR,etal.ClinCancerRes,2005,11:6414-6421.LiJ,etal.InvestNewDrugs,2006,24:291-297.小结TKIs治疗NSCLC脑转移的理论基础TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移主要内容TKI:表皮生长因子
