pharmacokinetics and bioavailability.ppt

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1、药代动力学与生物利用度华中科技大学同济医学院严常开博士药代动力学与生物利用度药代动力学研究中的生物样品分析临床前药代动力学研究人体生物利用度和生物等效性常用动力学软件介绍药代动力学研究中的生物样品分析1.概念的统一药代动力学、生物利用度、生物等效性为三个不同且有互相联系的概念，注意区别使用。药代动力学内容包括药物在体内的吸收、分布、排泄、代谢过程和动态变化过程：体内过程和速率过程生物利用度包括绝对生物利用度和相对生物利用度生物等效性主要是相对生物利用度的内容2.稳定性了解待测药物和内标物在不同pH、光照、溶剂、温度条件下稳定性对于中药或多组分制剂，应注意他们的相

2、互作用体液中药物的稳定性包括室温、冷藏（2-8℃）、冻融、冷冻（-20--70℃）3.灵敏度：最低定量浓度注意与检测限相区别根据药物体内药物浓度确定一般为3-5个半衰期或峰浓度的1/10-1/20MS(pg)﹥RF(ng)﹥UV(g)4.选择性待测药物及内标色谱峰均要与呈基线分离内源性物质、药物的代谢物、可能的合并用药及中药中其他组分不干扰分析提供对照品、空白生物样品、空白生物样品加对照品及用药后的生物样品色谱图5.萃取回收率一般要求大于50%液-液萃取固相萃取蛋白沉淀、超滤6.工作曲线及线性关系做5个点以上，一般6-7个点最高浓度与最低浓度比值应在50-50

3、0之间浓度宽度应涵盖峰浓度和最低浓度相关系数应大于0.99。7.方法精密度与准确度精密度包括日内精密度和日间精密度一般要求应做5个点以上准确度一般用相对回收率表示，应作5个点以上RSD应小于10%，在LOQ附近应小于15%生物制品RSD应小于15%，在LOQ附近应小于20%临床前药代动力学研究1．实验药品应注明受试药物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。使用的受试药物应与药效学或毒理学研究使用的一致。对照品应是标明含量的纯品2．实验动物一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠和狗等。首选动物：应与药效学或毒理学研究一致。尽量在清醒状态下

4、实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物，可选用一种动物（建议首选非啮齿类动物，如犬或兔等）。口服用药不宜选用兔子等食草类动物。3．给药途径所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。4．试验剂量药代动力学研究至少应设三个剂量组，其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量，高剂量一般接近于最大耐受量(MTD)，以了解药物在体内的动力学过程是线性动力学还是非线性动力学。5.灵敏度(sensitivity)用最低检测浓度或定量限（limitofquantitation,LOQ）

5、,如g/ml或ng/ml等表示。它是标准曲线上的最低浓度，要求能测至3～5个消除半衰期后或Cmax的1/10～1/20的血药浓度。6．提取回收率（绝对回收率）应考察高、中、低三个浓度的提取回收率一般应高于50％。7.特异性(specificity)必须能证明所测的物质为原形药物或活性代谢物，并能排除内源性物质、其它代谢物和杂质的干扰。对于色谱法至少要提供标准品、空白样品、外加样品和用药后的样品色谱图。Fig1HPLCChromatogramsforplasmaDanshensuconcentrationA-StandardB-Blankplasma；C-Bla

6、nkplasmawithDanshensu;D-PlasmawithoralofSalviamiltiorrhizaextract1-Danshensu8.标准曲线（standardcurve）应分别制备药物在不同生物样品（如血、尿、粪、胆汁和组织匀浆等）中的标准曲线。每条标准曲线至少包括5个浓度，并应覆盖整个生物样品的浓度范围，不得外推。应提供标准曲线的线性方程和相关系数（要求色谱法的r0.99，生物学方法r0.98）。图2.对乙酰氨基酚血浆标准曲线9.精密度(precision）用日内和日间相对标准误差（relativestandarddeivation

7、,RSD%）表示方法精密度。要求在标准曲线范围内选用高（接近上限）、中、低（接近LOQ）三种浓度，每一浓度至少测定5个样品，求出各自的RSD（%）。对g/ml级水平的RSD应〈10%，ng/ml级水平的RSD可〈15%。10.准确度(accuracy）用相对回收率(recovery）表示。其测定与精密度类似应在标准曲线范围内选用高、中、低三种浓度，每一浓度至少测定5个样品。11．实验设计取样点的设计应兼顾到吸收相、分布相和消除相.根据研究样品的特性，取样点通常可安排9～13个点不等，即吸收相应取2～3个点，达峰浓度处取2～3点，分布相取2～3点，消除相取3～4

8、个点整个采样时间应持续到