11nonlinear_pharmacokinetics_and_statistical_moment_theory

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1、第十一章非线性药物动力学NonlinearPharmacokinetics第一节概述一、药物体内过程的非线性现象线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。t½,K,Cl与剂量、血浓无关血浓，AUC与剂量成正比线性药物动力学中有三个基本假设：吸收速度为零级或一级速率过程；药物分布相很快完成(与消除相相比)；药物在体内消除属一级速率过程。线性药物动力学:基本特征：血药浓度与体内药量(包括各组织间的转运量)成正比消除速率与体内药物浓度成正比，即药物的体内过程属

2、于一级速度过程,可以用线性微分方程组来描述半衰期与剂量无关是一常数有些药物在体内的吸收、分布和消除并不符合上述药物动力学的三个基本假设，呈现出与线性动力学不同的特征，其主要表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变，如药物半衰期与剂量有关，这类消除过程叫非线性动力学过程(NonlinearPharmacokinetics)。水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性药物给药剂量给药途径t1/2（h）25iv2.4水杨酸1.30iv6.110~20iv19.11.00oral5.0阿司匹林1.30oral6.1引起非线性药物动力学的原因

3、与药物代谢有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。其中又以第1种和第2种过程最为重要。此两类过程符合米曼动力学(Michaelis-Menten)，故称为米曼型动力学。非线性药物动力学:有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些

4、药物动力学参数随剂量不同而改变因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。血药浓度㈡如何判断药物是否具有非线性动力学性质苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml治疗所需浓度20-30ug/ml出现眼球震颤30-40ug/ml出现运动失调>40ug/ml出现共济失调和精神症状当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。苯妥英钠：生物利用度增加10%,C增加60%ss生物利用度F%C(ug/ml)ss90%10100%16增加10%60%判断方法1、t1/2判断高、中、低三种不同剂量，单

5、次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。2、AUC判断可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0-线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：AUC/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大3、Css判断线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值基本相等非线性：Css/剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增大二、米氏方程Michaelis-MentenEquation-dC/dtdCVCmVm

6、dtKCm21-dC/dt药物在体内的消除速率OV理论上的最大消除速率kmCmK米氏常数，相当于消除速率为理论最大m值一半时的药物浓度K的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2V时mm的血药浓度C值。具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征(1)当k>>C时，mkCkmmdCVmCVmCdtkmCkm因此在低浓度或小剂量时，药物体内消除呈现一级动力学特征。消除速率常数kV/kmm具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征(2)当C>>km时，kmCCdCVmC

7、VmCVdtkmCCm在此情况下消除速度与药物浓度无关，即药物以恒定的速度V消除，属零级过程。m具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征（3）当C介于以上两种情况之间的时候，药物的消除速度随着剂量的增加而减小，而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增加。表1米氏动力学药物消除速率与浓度之间的关系血药浓度消除速率消除速率/血药浓度-1-1-1-1g·mlg·ml·hh10001.9800.001989001.9780.002198001.9750.002474001.9510.004881001.8180.

8、01818101.000.10010.18180.18180.10.01980.19800.010.0019980.19980.0010.00019990.19998假定药物Km=10mg/L;Vm=2.0mg/(L.h)三、血药浓度与时间关系及各参数的计算（一）、血药时关系