8逆合成分析.ppt

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1、有机合成设计一.合成路线设计是有机合成的关键1、有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。对于同一目标化合物（TargetMolecule，TM）可以有多条合成路线，不同路线在合成效率上（反应步数、总产率、反应条件、原料来源、反应时间、中间体和产物纯度等）存在明显的差别，这些路线都是合理的，但不一定是适用的，适用的路线须根据实际情况确定。然而，适用的路线必须来自合理的路线。①合成设计的必要性：有机化学早期，有机物的合成，主要依靠经验，采用简单类比方法进行，这对于简单有机物是行之有效的。随着有机合成化学的发展，TM越来越复杂，依靠经验和简单类比法，难以达到目的

2、，这就要求在制备TM前，进行合成设计。②1976年，哈佛大学的Corey提出合成的概念和原则（合成子synthon；切断法disconnection）；1978年，剑桥大学的Warrer发表“Designingorganicsynthesis”。后来，Tunner等对合成设计从不同角度进行了进一步阐述，使有机合成设计自成体系，成为有机化学中的重要分支。2、合成设计（路线设计）合成设计，又称有机合成的方法论，即在有机合成中，对拟采用的种种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线。对已知合成方法进行归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式；在学术研究中的创造性思维形式。包括3、有机

3、反应是合成的基础，路线设计是合成的关键Eg.颠茄酮的合成方法一：1901年，R.Willstatter的合成，总步数21，总收率0.75%（着眼于分子骨架，通过变换官能团达到目的）方法二：1917年，R.Robinson的方法，路线如下（三步)：反应混合物在PH5~7下放置数日，先生成颠茄酮二羧酸钙，加热得TM，收率40%。改进：C.Schpofetal用缓冲法将PH保持为5，产率提升到90%。二、逆合成法（Retrosynthesis）1、逆合成法：在设计合成路线时，从产物（TM）一步步逆推，直至得到原料。目标分子中间体原料TMintermediatestartingmaterial

4、(SM)在设计合成路线时，为什么要采用逆合成法呢？理由很简单，因为此时所面对的仅仅是TM，除了由产物逆推出原料外，没有其他办法采用。2、逆向合成法中常用术语a.合成子与合成等效剂合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断（disconnection）化学键而拆开TM分子后，得到的各个组成结构单元。合成等效剂（syntheticequivalent，SE）：指能起合成子作用的试剂。eg:C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Lietc;b.逆向切断、逆向连接及逆向重排逆向切断（AntitheticalDisconnection）：通过切断化学键，把TM分子骨架切割成不同性质

5、的合成子，称逆向切断，用一条曲线表示。逆向连接（AntitheticalConnection）：把TM分子中两个适当的碳原子用化学键连接起来，称逆向连接，它是实际合成中氧化断裂反应的逆过程。逆向重排（AntitheticRearrangerment）：把目标分子骨架拆开和重新组装，称逆向重排。它是实际合成中重排反应的逆反应。C.逆向官能团变换在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团的性质或位置。一般包括下列三种变换：逆向官能团互换（AntitheticalFunctionalGroupInterconvertion，FGI）逆向官能团添加(AntitheticalFunctiona

6、lGroupAddition,FGA)逆向官能团除去(AntitheticalFunctionalGroupRemoval，FGR）应用这些变换的主要目的：①将TM变换成合成上更易制备的可替代的目标分子（AlternativeTM）②为了作逆向切断、连接或重排等变换，须将TM中原来不适用的官能团变换成所需形式，或暂时添加某些必须官能团。③添加某些活化基、保护基或阻断基，以提高化学区域选择性或立体选择性。三、逆向切断技巧1、优先考虑骨架的形成有机物由骨架与官能团两部分组成，在合成过程中，总存在骨架与官能团的变化。有机合成问题，着眼于官能团与骨架的变化，有下列四种类型：a.骨架与官能团均不

7、变，仅官能团位置变化。b.骨架不变，官能团变化。c.官能团不变，骨架变化。d.骨架、官能团都变化。其中最重要的是骨架由小到大的变化优先考虑骨架的形成合成设计同时不能脱离官能团2.碳-杂键优先切断C-杂键不如C-C键稳定，且在合成时也易形成，合成时，C-杂键放在最后几步完成，较为有利。一方面避免C-杂键受到早期反应的干扰，另一方面也可在较温和的条件下连接，避免在后期反应中破坏已引进的官能团。合成中后期形成的键，在分析时应先切断。3.目标分子活性部