循环肿瘤DNA及其在癌症液体活检中的应用.pdf

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1、转化医学电子杂志（Ｅ⁃ＪＴｒａｎｓlＭｅｄ）２０１７，４（３）１·专家述评·文章编号：２０９５⁃６８９４（２０１７）０３⁃０１⁃０６循环肿瘤ＤＮＡ及其在癌症液体活检中的应用１２１２李君，李泰伯（美国哈佛大学医学院遗传系，马萨诸塞州波士顿０２１１５；美国伯德研究所，马萨诸塞州堪布里奇０２１４２）������������������������������������������������ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡａｎｄｉｔｓａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎ织活检仍存在很大的局限性，例如取样困难，无法反ｌｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｙｏｆｃａｎｃｅｒ应癌症组织的异质性，同时对

2、癌症早筛、转移、用药剂［１－２］ＬＩＪｕｎ１，ＬＩＴａｉ-Ｂｏ２量和预后等作用有限．循环肿瘤ＤＮＡ（ｃｉｒｃｕlａｔｉｎｇ１ｔｕｍｏｒＤＮＡ，ｃｔＤＮＡ）由肿瘤细胞释放到血液中，往往ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧｅｎｅｔｉｃｓ，ＨａｒｖａｒｄＭｅｄｉｃａlＳｃｈｏｏl，ＢｏｓｔｏｎＭＡ２［３］０２１１５，ＵＳＡ；ＢｒｏａｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＣａｍｂｒｉｄｇｅＭＡ０２１４２，ＵＳＡ带有肿瘤组织的基因突变信息．近年来基于ｃｔＤＮＡ的液体活检为癌症的分子诊断和监控提供了新的契【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｉｓｓｕｅｂｉｏｐｓｙａｎｄｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇａｒｅｓｔａｎｄａｒｄｄｉａｇｎｏｓ

3、ｔｉｃ机．用ｃｔＤＮＡ进行基因突变检测可以进行癌症的早期ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓｆｏｒｃａｔｅｇｏｒｉｚｉｎｇｔｕｍｏｒｓｆｏｒｃlｉｎｉｃａlｄｅｃｉｓｉｏｎｓａｔｐｒｅｓｅｎｔ．筛查，实时监控癌症的发展、转移和预后，帮助癌症用Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓａｒｅｏｆｔｅｎｄｉｆｆｉｃｕlｔｔｏｏｂｔａｉｎａｎｄｏｎlｙ［４－８］药的判断，因而极大地改进了目前的癌症诊断方法．ｐｒｏｖｉｄｅａｓｎａｐｓｈｏｔ．Ｔｕｍｏｒｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙｉｓａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃａｕｓｅｏｆｆａｉlｕｒｅｓｏｆｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｅｖｅｎｍｏlｅｃｕl

4、ａｒlｙｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａ⁃ｐｉｅｓ．Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅlｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｙｆｒｏｍｂlｏｏｄｈａｓｂｅｅｎａｔｔｅｍｐｔｅｄｔｏ１ｃｔＤＮＡ的生物学特性ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｔｕｍｏｒｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．Ｃｅll⁃ｆｒｅｅｃｉｒｃｕlａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡｃｔＤＮＡ存在于细胞质或血清之中，为单链或双链（ｃｔＤＮＡ）ｉｎｔｈｅｂlｏｏｄｓｔｒｅａｍｉｓａｖｅｒｓａｔｉlｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｗｉｔｈｇｏｏｄＤＮＡ，长度约为１５０～２００ｂｐ，半衰期短，约为１５分钟ｐｏｔｅｎｔｉａlｔｏｇｅｎｏｔｙｐｅｔｈｅｅｎｔｉｒｅｔｕｍｏｒ．Ｔｈｉｓｒｅｖ

5、ｉｅｗｆｏｃｕｓｅｓｏｎｔｈｅ至数小时（平均约２ｈ）［９］．早期研究表明，ｃｔＤＮＡ具ｆｏllｏｗｉｎｇａｓｐｅｃｔｓｏｆｃｔＤＮＡ：ｔｈｅｂｉｏlｏｇｙｏｆｃｔＤＮＡ；ｔｕｍｏｒ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃ有许多同癌症相关联的特性，比如单核苷酸突ｃｔＤＮＡｍｕｔａｔｉｏｎｓ；ｔｈｅｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａlｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｃｔＤＮＡ；ｃｔＤＮＡ［１０－１４］［１５－１８］变、甲基化改变以及癌症引起的病毒序ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓ；ｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａlａｐｐlｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｔＤＮＡｉｎｔｈｅｄｉａｇ⁃［１９－２１］列，因此被认为是从肿瘤组织中衍生而来．目前ｎｏ

6、ｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒ．认为有三种可能的ｃｔＤＮＡ来源：①凋亡或坏死的肿【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｃｉｒｃｕlａｔｉｎｇｔｕｍｏｒＤＮＡ；lｉｑｕｉｄｂｉｏｐｓｙ；ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，［２２－２５］瘤细胞；②活肿瘤细胞；③循环肿瘤细胞．实际ｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ上，ｃｔＤＮＡ极可能有多种而非一种来源．ｃｔＤＮＡ携带【摘要】目前对癌症组织进行基因分型仍旧是癌症临床诊着肿瘤细胞中的基因突变和表观遗传学改变，诸如点断和治疗的黄金依据．然而癌症组织往往很难获取，并且无法突变、完整度、序列重排、拷贝数差异、微卫星序列不体现癌症

7、组织的异质性和组织各个部位基因突变的情况，因稳定、杂合性缺失和ＤＮＡ甲基化等［２６］．此出现了许多肿瘤治疗方式，甚至包括分子靶向药的失效．非侵入性的血液液体活检为解决癌症异质性检测带来了新的机２肿瘤特异性ｃｔＤＮＡ突变遇．血液中的循环肿瘤ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）作为生物标记具有对整２．１胰腺癌胰腺癌是第一个在ｃｔＤＮＡ中发现特异个肿瘤组织进行基因分型的潜力．本综述主要阐述ｃｔＤＮＡ的性突变的实体瘤，其中一个重要原因是ＫＲＡＳ基因经如下几个方面：ｃｔＤＮＡ的生物学特性；肿瘤特异性ｃｔＤＮＡ突［３］变；ｃｔＤＮＡ的表观遗传学改变；ｃｔ