肾脏纤维化讲稿.ppt

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1、肾脏纤维化芳村检验科李涛肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性肾脏病（CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD）的一种病理损伤过程。各种治病病因引起的CKD，病情进展到终末期肾衰竭（ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬化形成造成的，从而导致有效肾单位的丧失和肾功能进行性下降。肾脏纤维化的病理特征：肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管－间质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位，造成肾单位逐渐丧失为特征。在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化因子、细胞因

2、子、生长因子作用下，细胞表型发生转化是肾脏纤维化形成的主要机制。此外细胞外基质（ECM）成分的产生与降解过程失调，导致ECM过度积聚，进一步促进肾脏纤维化、硬化和肾功能进行性恶化及肾单位丧失。肾脏纤维化形成过程可分为三期第一期：诱导期（炎症反应期）该期的特点：从原发致病病因导致肾小球损伤开始，肾小球内皮功能损伤，吸引炎症性细胞浸润，释放炎性介质，造成肾小球内炎症性反应，促使肾小球内固有细胞被激活，进一步释放促炎性因子和促纤维化细胞因子与生长因子，致使固有细胞表形转化，转化后的固有细胞继续释放PDGF、

3、TGF-β，该因子的致纤维化作用，一方面促使受损肾小球硬化；另一方面，渗入肾间质，并吸引炎症细胞向间质浸润，炎症细胞中的单核细胞释放系列促炎症因子与促纤维化因子，并激活了间质中的成纤维细胞和肾小管上皮细胞，导致成纤维细胞与小管上皮细胞增殖为特点。第二期：炎症基质合成期（纤维化形成期）该期特点：继续依赖炎症性刺激，浸润的单核细胞持续释放促炎症因子与促纤维化生长因子，成纤维细胞呈持续性活化增殖状态；并出现小管上皮细胞（EMT）转分化,此期增殖的间质成纤维细胞与来源于EMT转分化形成的成纤维细胞其细胞表型发

4、生转化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连胶原蛋白（FN），组成ECM支架结构，继而合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原成分，ECM形成。该期的成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维化生长因子的持续刺激下合成ECM为特点从而形成肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞、促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种生物活性物质在肾内相互作用，构成了错综复杂的关系，最终纤维化形成。第三期：炎症后基质合成期（瘢痕形成期）该期的特点是：终末期转分化形成的MyoF，不会再依赖原发病因和炎性刺激。致纤维化因子的共同刺激，

5、表现为持续性的自主增殖，持续表达与分泌ECM合成与降解作用失调，造成不易被降解的ECM大量积聚，并取代健康的肾单位，肾单位消失，肾内瘢痕持久形成。中医对肾间质纤维化的认识中医无肾间质纤维化的名称，但根据纤维化形成过程病理改变，当属于中医“瘀血”范围，与肾络瘀阻相似。CKD是一个慢性进展的病理过程，CKD的本质是本虚邪实，虚实夹杂，本虚主要是脾肾虚损，邪实主要是瘀血、湿热、痰浊。久病入络，血行瘀滞，瘀血、痰浊、湿热瘀阻肾络。气血瘀滞造成肾脏局部缺血缺氧，络脉失养，血管内皮细胞、平滑肌细胞、肾小管上皮细胞

6、等损伤，使细胞因子分泌增加，细胞因子的网络平衡打破，造成ECM合成增加，降解降低，ECM大量沉积肾间质内，形成所谓“微型癥瘕”，造成肾脏结构形态改变，肾功能丧失。癥瘕，泛指体内一切积聚的结块有人用活血化瘀药对动物模型研究，并对肾组织用电镜观察，认为ECM大量沉积相当于中医的微型癥瘕，活血化瘀药有抑制肾间质纤维化，阻断微型癥瘕形成的作用，从而有延缓CKD进展，改善肾功能作用。肾脏纤维化相关实验室指标肝纤四项作为反映细胞外基质生成与降解的综合指标。HA，LN，PIIINP，CIV与CKD病人的血肌酐，血清

7、胱抑素C正相关。HA，LN，PIIINP，CIV在CKD1病人与健康人群间存在显著性差异。影响因素？热休克蛋白47（HSP47）是一种胶原特异性的“分子伴侣”，在胶原生物合成过程中协助前胶原修饰、折叠、装配，其合成与前胶原产量有密切关系。与I，III，IV型胶原含量成正相关。HSP47反义寡聚脱氧核苷酸转染大鼠肾小球细胞，抑制了HSP47表达，从而成功减少胶原合成，减轻了肾小球硬化的程度。转化生长因子β(TGF—β）是一种多功能、具有多向调节功能的生长因子，分布广泛，几乎可由体内所有细胞生成。是已知诱

8、导肾小管上皮一间充质转分化过程最强的物质，将肾小管上皮细胞转换为肌成纤维细胞。主要通过诱导内皮细胞增殖促进内皮间质转化。可以介导糖尿病相关的和其他肾小球疾病的系膜细胞的肥大增生。促进ECM生成与抑制ECM降解。激活肾素-血管紧张素系统。结缔组织生长因子(CTGF）是一种富含半胱氨酸的肽链，属于生长因子的一种。它参与了胚胎发育、血管形成、子宫内膜的周期性变化等生理过程，并和皮肤创伤修复、炎症、肿瘤等疾病的发生有关。生理状态下，肾小球系膜细胞、壁层和脏层上皮