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1、内科理论与实践2007年第2卷第6期·417··专家论坛·慢性肾脏病与肾脏纤维化和炎症王伟铭,陈永熙,陈楠(上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科,上海200025)关键词:慢性肾脏病;纤维化;炎症中图分类号:R692;R692.3文献识别码:A文章编号:1673-6087(2007)06-0417-03在慢性肾脏病(CKD)进展中,肾脏纤维化和慢的下游因子,TGF-β1诱导内源性的CTGF表达并从性炎症起着重要作用,本文就其目前研究进展作一胞质中分泌出来,通过下游分子调节纤维连接蛋白简要综述,旨在对相应机制有更深入认识。(FN)、Ⅰ型胶原的
2、表达,介导TGF-β1对细胞的作用;或由TGF-β1诱导后,通过自分泌的方式作用于CKD与肾脏纤维化小管上皮细胞,介导TGF-β1的致纤维化作用。在肾脏纤维化时CTGF表达增加是一共同现象,长期过肾脏纤维化是CKD发展至终末期的最终结度表达能明显促进纤维化的进展。果,其主要特征包括肾小球硬化和小管间质纤维二、肾脏纤维化中关键通路化。无论基础疾病如何,CKD一旦进展,终将导致研究发现,凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)、TGF-β肾组织广泛疤痕形成,表现为肾实质毁损和终末期以及其下游Smad信号通路在炎症和肾脏纤维化中肾功能衰竭。在肾脏纤维化过
3、程中,多种细胞共同起重要作用。几乎所有CKD动物模型或体内研究参与,对CKD发生、发展起重要作用。一些细胞,包均可检测到TGF-β上调。TGF-β可刺激系膜细胞、括系膜细胞和成纤维细胞、肾小管上皮细胞、单核-间质成纤维细胞、小管上皮细胞发生EMT或者激巨噬细胞、淋巴细胞等被认为参与了肾脏纤维化的活。TGF-β转基因小鼠可表现为肾脏纤维化。抑制发生、发展[1,2]。众多促纤维化因子参与了肾脏纤维TGF-β可减轻肾脏纤维化并防止肾功能损伤。我们化的过程,血管紧张素Ⅱ、内皮素-1、转化生长因子以及国外同道的研究表明,TGF-β可以作为高糖、β1(
4、TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)等在其中起血管紧张素Ⅱ、CTGF等众多促纤维化因子的共同非常重要的作用。纤维化启动的同时,抗纤维化因通路[5～7]作为一个独立的因素能够。在体外,TGF-β1素也同时启动,如肝细胞生长因子(HGF)和骨形成刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞蛋白-7(BMP-7)等具有拮抗纤维化的作用。EMT成为产生基质的纤维细胞。外源性TGF-β1表一、肾脏纤维化中的细胞学变化——多因素参达能引起肾纤维化,多种方法阻断TGF-β1能够抑与的动态过程制肾纤维化损伤,阻止肾功能进行性丧失。TGF-β1肾脏纤
5、维化中,肾小球硬化、小管间质纤维化、是直接或间接整合其他多种纤维化因素的共同途炎性细胞浸润以及肾实质丢失(小管萎缩、毛细血径。TGF-β信号通路通过胞膜上Ⅰ、Ⅱ型丝氨酸苏管闭塞、足细胞耗竭)共同参与了肾脏纤维化的发氨酸激酶受体完成。TGF-β受体活化后激活下游生和发展[1]。参与上述病理活动的细胞事件主要包Smad2、Smad3使之磷酸化。磷酸化Smad2、Smad3括系膜细胞和成纤维细胞活化、小管上皮细胞转分与Smad4结合后转录至胞核内,与TGF-β反应元化(EMT)、单核-巨噬细胞、T细胞浸润及细胞凋亡。件结合促使纤维化细胞因子合成与
6、释放,发挥促纤促炎因子生成和分泌,可使炎性细胞在趋化因子的维化功能[8]。作用下迁移到受损部位并激活,产生活性氧族、纤维化以及炎性细胞因子,刺激系膜细胞、成纤维细炎症和肾脏纤维化在CKD研究中新进展胞、上皮细胞表型活化或转化,产生大量细胞外基质成分[3,4]一、Smad转录辅抑制因子与肾脏纤维化——。持续的细胞外基质沉积导致纤维化形成、肾脏正常组织结构受损、肾实质萎缩、肾功能丧失。放大TGF-β信号关键因素在纤维化过程中,CTGF作为TGF-β1发挥作用在正常肾组织,Smad信号通过Smad转录辅抑·418·JInternMedConcep
7、tsPract2007,Vol.2,No.6制因子进行调控,相关辅抑制因子包括SnoN、Ski、性作用。TGF-β诱导因子(TGIF)等。通过复杂机制,上述Smad拮抗物可调控Smad介导基因转录,保护正常CKD治疗新策略组织免受不必要TGF-β反应。最近研究发现,在纤维化肾脏中,SnoN和Ski表达下调,提示在肾脏纤一、针对Smad信号通路的治疗策略——抑制维化过程中,TGF-β拮抗物缺失导致TGF-β信号的TGF-β下游信号通路放大,抑制纤维化的信号缺失,最终导致纤维化[9]针对TGF-β治疗,如中和抗TGF-β抗体、可溶。二、核受体在
8、CKD中作用——调控慢性炎症性TGF-β受体,通过核心蛋白聚糖(decorin)阻止的关键TGF-β活化已在体外试验中得到满意结果,但这些核转录因子(NF)-κB参与炎症免疫反应
