肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展_许标波.pdf

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1、·218·中国临床药理学与治疗学◇综述与讲座◇中国药理学会主办CN34-1206/Ｒ，ISSN1009-2501http://www．cjcpt．com2016Feb;21(2):218－224肿瘤免疫检查点抑制剂临床治疗的研究进展1，21，21，21，2许标波，贺毅憬，王韦力，周成芳，1，21，21，2谢商宸，沈冬亚，HowardL．Mcleod1中南大学湘雅医院，临床药理研究所，长沙410008，湖南;2中南大学临床药理研究所，遗传药理学湖南省重点实验室，长沙410078，湖南摘要肿瘤免疫治疗已经成为继手术治疗、放射疗。主动免疫治疗主要包括治疗性肿瘤疫苗，被治疗和化疗药

2、物治疗之后的第四大肿瘤治疗疗动免疫治疗包括抗体药物治疗、过继性免疫细胞［1］法，也是目前最热门的肿瘤治疗手段。免疫治疗治疗、细胞因子治疗等。在抗体药物治疗中，完全颠覆了人们以往对于肿瘤治疗的观念，从原目前最受关注的是免疫检查点抑制剂治疗。先的依靠外界方式杀死肿瘤，到依靠自身免疫系免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用统杀死肿瘤。目前肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑以其显

3、著的临床疗效而备受瞩目，为此本文对免制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，疫检查点抑制剂治疗作一综述，详细介绍CTLA-从而促进肿瘤细胞的生长。目前研究和应用最广4、PD-1/PD-L1抑制剂在临床研究中的进展以及泛的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1以及潜在的新型免疫检查点靶点分子。其配体PD-L1的抑制剂。免疫检查点抑制剂治关键词免疫治疗;免疫检查点抑制剂治疗;CT-疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中LA-4;PD-1/PD-L1的免疫刹车，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而达到抗肿瘤的作用，这也使其成为对抗中图分类号:Ｒ968肿瘤的新武器。

4、临床上采用该疗法后，部分患者文献标志码:A可以获得持久的临床疗效，并且在数年内无任何文章编号:1009-2501(2016)02-0218-07肿瘤有关的临床症状。1CTLA-4肿瘤免疫治疗是通过采用各种手段激发和增强机体的免疫功能，最终通过机体自身的免疫系1．1CTLA-4受体及其抑制剂细胞毒性T淋统来实现控制和杀灭肿瘤细胞目的的治疗策略。巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associ-根据是否主动促进机体抗肿瘤的免疫应答，肿瘤atedprotein4，CTLA-4/CD152)，主要表达在活化［2］免疫治疗可以分为主动免疫治疗和被动免疫治的T

5、细胞或自然杀伤(NK)细胞中，是T细胞上经活化诱导的同源二聚体糖蛋白受体，可以与2016-01-14收稿2016-01-28修回抗原呈递细胞表面的B7-1(CD80)/B7-2(CD86)国家自然科学基金(81403022)许标波，男，硕士研究生，主要研究方向:遗传药理学和临床药理配体发生相互作用。当与CD80/CD86结合后，学。CTLA-4可以负向调节T细胞的活化，导致T细胞Tel:0731-84805380E-mail:xubiaobo@163．com［3］应答的下调。因此，阻断CTLA-4可以重新激HowardL．Mcleod，通信作者，男，博士生导师，主要研究方向

6、:遗传药理学和临床药理学。活T细胞的免疫反应起到抗肿瘤的作用。目前Tel:0731-84805380E-mail:Howard．McLeod@moffitt．org主要的CTLA-4抑制剂有Ipilimumab、Tremeli-中国临床药理学与治疗学2016Feb;21(2)·219·［6］mumab等，其中Ipilimumab是最早获得FDA批准的毒副反应，在Hodi等的研究中有报道60%并用于临床的免疫检查点抑制剂。的患者均出现irAEs，其中3-4级irAEs的发生率1．2IpilimumabIpilimumab是一种能够有效为10%～15%，最常见的irAEs为皮肤

7、和胃肠道阻滞CTLA-4与其配体结合的完全人源化的IgG1毒性，包括皮疹、瘙痒、腹泻、结肠炎等，并且有7［4］单克隆抗体。早期的临床试验表明Ipilimumab例患者死于irAEs。由此可以看出CTLA-4抑制对晚期癌症患者具有较好的耐受性和疗效。在一剂的毒性较大，这与CTLA-4受体在体内的表达项I期临床试验中，14例转移性黑色素瘤患者联广泛有密切的关系。此外研究发现CTLA-4主要合使用Ipilimumab(给药剂量3mg/kg，3周1次)作用于T细胞活化的早期过程，而PD-1则是在T和糖蛋白100(gp100