免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的重大突破

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1、万方数据主堡医堂盘查!!!!生!旦堑旦筮堑鲞筮垫翅盟!!丛型』g!i塑。』!!!堑：!!!i：!!!：堑：塑!：垫免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的重大突破王琴石远凯近些年，肿瘤免疫治疗取得飞速发展，引领了肿瘤治疗领域的重大突破。2016年2月4日发布的美国临床肿瘤学会(ASCO)癌症研究进展年报将免疫治疗评为2015年癌症研究的最大进展⋯。目前，肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在免疫检查点抑制剂。一系列临床研究显示免疫检查点抑制剂对多种恶性肿瘤均有效，三种免疫检查点抑制伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)和帕母单抗(pembrolizumab)已被美国

2、食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期黑色素瘤或晚期肾癌的的标准治疗。2。J。现就相关研究综述如下。一、免疫治疗概述肿瘤免疫治疗通过激活人体自身免疫机能杀灭肿瘤，主要围绕增加肿瘤抗原性及调控肿瘤免疫逃逸两个原则展开。当前免疫治疗方法大致分为四种：非特异性免疫治疗(如抗肿瘤免疫刺激剂干扰素a2a、白细胞介素2)、过继性免疫细胞疗法(如嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞疗法)、单克隆抗体(如免疫检查点抑制剂)和肿瘤疫苗。二、免疫检查点正常状态下，人体的T淋巴细胞通过表达一系列正性(促进T细胞分化增殖)和负性(抑制T细胞分化增殖)调控因子来

3、调控免疫平衡，确保机体完成免疫应答，又不会过度免疫而造成机体自我损伤‘4J。在肿瘤组织中，负性调控因子或其配体往往过表达，抑制T细胞活化增殖或诱导T细胞凋亡，从而导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤‘5I。T细胞负性调控因子主要有程序性细胞死亡蛋白1(PD．1)’⋯、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cTLA4)’7o等。这些负性调控因子所对应的抑制性信号通路称为免疫检查点。近几年，研究人员开发出多种免疫检查点抑制剂IS-9]，以阻断免疫抑制信号的传递，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞抗肿瘤活性，增强内源性抗肿瘤免疫效应，包括cTLA4单克隆抗体、抗PD一1单克隆抗体等

4、。三、免疫检查点抑制剂DOI：10．3760／cma．j．issn0376‘2491．2016．28．020基金项目：国家科技重大专项(2008ZX09312、2012ZX09303012)；北京市科技计划项目(D141100000214005)作者单位：100021中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室通信作者：石远凯，Email：syuankaipumc@126．com2281．综述．(一)IpilimumabIpilimumab是抗一种CTLA4单克隆抗体。基于I一Ⅲ期临床研究结果，2011年ipilimumab作为首个治疗恶性黑色素瘤

5、的免疫药物被美国FDA批准上市。最早的I／lI期临床试验确立了ipilimumab的最佳用药剂量(每次3ms／kg，每3周1次)并初步证明了其对晚期黑色素瘤的疗效。1⋯。在此基础上，Hodi等。11。开展了首个ipilimumab治疗黑色素瘤的Ⅲ期临床试验，纳入了676例HLA．A+0201阳性、既往治疗进展、无法行手术的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者，按3：1：1的比例随机分为三组，分别接受ipilimumab联合糖蛋白100肽疫苗、单药ipilimumab、单药糖蛋白100肽疫苗，每3周用药1次，共4周期，主要研究终点为总生存时间(0S)；三组患者中位随访时间分别为21．O、27．8和17．2

6、个月，中位0s分别为10．0(95％C／：8．5—11．5)、10．1(95％C／：8．0—13．8)、6．4(95％C／：5．5—8．7)个月，联合组和单药ipilimumab组0s均优于单药糖蛋白100肽疫苗组(HR=0．68，P<0．001和HR=0．66，P=0．003)，多因素分析显示这种差异与性别、年龄、分期及既往是否接受白细胞介素2治疗均无关；三组Ⅲ一Ⅳ度免疫相关不良反应发生率分别为10．2％、14．5％和3．0％。该研究证实ipilimumab较糖蛋白100肽疫苗可明显提高转移性恶性黑色素瘤患者的生存率。另一项Ⅲ期随机临床试验比较了ipilimumab联合达卡巴嗪与单药达卡

7、巴嗪治疗初治晚期转移性黑色素瘤的疗效¨“。该研究中502例既往未接受任何治疗的黑色素瘤患者随机分组接受达卡巴嗪+ipilimumab或达卡巴嗪+安慰剂治疗，主要研究终点为OS。结果显示，两组中位OS分别为11．2和9．1个月，3年生存率分别为28．5％和12．2％(HR=0．72，P<0．001)；3—4级不良反应发生率分别为56．3％和27．5％(P<0．001)。该研究提示，ipilimumab与达卡巴嗪具有叠加或协