HDAC抑制剂在抗肿瘤研究中的进展.pdf

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1、医药卫生医药制剂2016年1月第3期·87·ꢀHDAC抑制剂在抗肿瘤研究中的进展1，2ꢀ孙益铭艾晓杰1.上海交通大学农业与生物学院（上海市兽医生物技术重点实验室），上海2002402.中国科学院上海药物研究所，上海201203摘要：组蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylasea）可将赖氨酸残基上的乙酰基去除。HDAC表达或功能异常常导致细胞恶性变化。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡，因此已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点。目前已有四个组蛋白去乙酰化酶抑制剂

2、上市，数十个HDAC抑制剂正处于针对实体瘤和血液系统肿瘤的临床研究阶段。综述提及了HDAC抑制剂的发展现状遇到的问题及该类抑制剂临床广泛应用的可能。关键词：HDAC抑制剂；去乙酰化；QT间期延长；靶向治疗中图分类号：R96文献标识码：A文章编号：1671-5608（2016）3-0087-02组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键为成功，目前已有五个抑制剂上市。除了2006年被FDA批机制之一，这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶（HAT）准的口服SAHA外，近年来，特别是2014、2015年又有两个和组蛋白去乙酰化酶（H

3、DACs）来完成。HAT促使染色体的解抑制剂被FAD批准上市。其中LBH589更是突破了原有HDAC聚，激活转录；而HDACs则封闭DNA，抑制转录过程。最近抑制剂仅用于T细胞淋巴瘤的治疗，其适应症为多发性骨髓的多项研究表明，HAT/HDACs平衡的紊乱不仅会使基因表达瘤。我国在该领域也取得较好成绩，深圳微芯生物科技公司失控与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关，如特发性开发的西达本胺也在2015年成功面试，从已有结果看来该肺纤维化（IPF）、慢性肾脏疾病、心力衰竭、系统性硬化药的不良反应主要为血液毒性、消化道毒性及乏力。其中血

4、等，更可导致肿瘤的发生。因此，关于HDACs及组蛋白去乙液毒性可以通过血常规检测发现，给予相应对症治疗后可好酰化酶抑制剂（HDACi）在这些疾病病因及治疗中的研究特转。消化道毒性和乏力多为轻中度，在经过对症治疗后通常别是其在肿瘤中的应用受到越来越多的关注。可以好转，不影响继续用药。因此其安全性优于国际同类药1HDAC的生物学功能及分类物。该化合物为口服用药，具有更方便的临床服药方式和更组蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylases，HDACs）好依从性。是能催化组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上乙酰基移除，使得染色质致密

5、卷曲，基因的转录受到抑制的一组蛋白酶。新药研发企业靶点主要适应症状态目前发现的HDACs有18种，根据其与酵母HDACs的同源性，Vorinostat亚细胞定位及酶的催化活性被分为4大类。第1类包括皮肤T细胞2006年（SAHA，MerckPan-HDACHDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，广泛地表达于体内的各种淋巴瘤上市MK0683）组织中，这类HDACs主要存在于细胞核中。第2类包括HDAC4、RomidepsiHDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10，它们只在体内特定皮肤T细胞2011年n（

6、FK-228，CelgeneHDAC1/2的组织中表达，主要存在于细胞质中，但是它们也可以穿梭淋巴瘤上市Depsipeptide）到细胞核内。第3类HDACs是酿酒酵母sir基因的同源物，belinostat外周T细胞2014年共有7个成员，分别为SIRT1-7。第4类HDAC只有HDAC11，CuragenHDAC1/2（PXD101）淋巴瘤上市它和第1、2类都有部分同源。其中工、Ⅱ和Ⅳ类HDACs拥西达本胺有相似的组成结构，均以Zn2+作为酶的辅基，而Ⅲ类HDACs[1]（Chidamide深圳微HDAC1/2/3/1外周T

7、细胞2015年的辅基是NAD+。，爱谱沙芯生物0淋巴瘤上市2HDAC和肿瘤/epidaza）恶性肿瘤发生的原因从根本上说是基因表达系统的紊Panobinostat乱，包括了癌基因、抑癌基因以及与DNA修复有关的基因等。HDAC（MOLT-4多发性骨髓2015年（Farydak，Novartis随着表观遗传学得不断发展，人们逐渐认识到几乎所有的恶cells）瘤上市LBH589）性肿瘤都有表观遗传的异常，它与基因改变共同引起肿瘤的发生。恶性肿瘤发生中涉及的表观遗传现象主要包括DNA甲基化异常、组蛋白修饰及它们相互作用造成的非编码RN

8、A异4最新的HDACi的进展现状常表达和染色体重塑等，这些表观的变化使某些基因出现异DAC抑制剂的研发脚步并未减慢，目前临床在研的该类常激活或沉默，从而使细胞的生长进入不受控制状态。肿瘤抑制剂仍有十余个，临床前品种则更为丰富。目前该类抑制的发生发展与HDACs密