环氧化酶抑制剂抗肿瘤作用的研究进展

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1、环氧化酶抑制剂抗肿瘤作用的研究进展【关键词】环氧化酶环氧化酶2抑制剂是非甾体类抗炎药的一种，除了具有抗炎镇痛的作用之外，最近的研究发现它们还具有抗肿瘤的作用，流行病学及动物实验研究证明，环氧化酶2抑制剂可降低肿瘤的发生率并预防肿瘤的形成〔1〕，而且研究发现，在手术切除后使用环氧化酶2抑制剂可以明显抑制肺癌的复发和全身的转移〔2〕。TanakaT〔3〕研究发现，非小细胞肺癌鼠模型中给予临床适当剂量的环氧化酶2抑制剂将会有效的抑制小肿瘤的生长，而且在切除后的模型中使用罗非昔布会显著抑制肿瘤的复发。本文重点对环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋

2、亡，抑制肿瘤侵袭，转移及其相关机制进行综述。环氧化酶2抑制剂属于非甾体类抗炎药，在许多正常组织如胃、肠、肾和血小板等中存在COX1的表达。在大多数组织中COX2几乎无表达或表达极少；但是在炎症部位和肿瘤组织中COX2表达显著增加。已经证实，在许多种属的胃肠道组织中有COX异构体表达，COX1可维持正常胃肠道粘膜的完整性。COX2参与炎症机理均通过花生四烯酸转化为前列腺素所介导。肿瘤生长也需要前列腺素介导。　1环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡及相关机理11环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡肿瘤的生长与肿瘤细胞的凋亡关系密切，大量研究表明

3、环氧化酶2抑制剂能够诱导多种肿瘤细胞凋亡。MoalicS〔4〕等用选择性环氧化酶2抑制剂NS398作用于同类型的三种肿瘤细胞系，结果发现NS398产生明显的抗细胞增殖和诱导早期凋亡的作用。RobertsEG〔6〕等用罗非昔布和NS398分别2种乳腺癌细胞和2种前列腺癌细胞24、7h后，用噻唑蓝染色检测细胞抑制率，结果所有肿瘤细胞生长被显著的抑制，抑制呈剂量依赖型。罗非昔布通过诱导凋亡来抑制乳腺癌细胞增殖。Chen,PY〔7〕等用塞来昔布、尼美舒利治疗鼻咽癌细胞系，MTT法观察Cox2抑制剂对鼻咽癌细胞系的增殖活性的影响。用流式细胞仪

4、，电泳检测细胞凋亡。结果发现塞米昔布、尼美舒利可以明显抑制3种鼻咽癌细胞系的增殖，尼美舒利浓度在分别为182、78、175μm时对SUNE、CNE1、CNE2达到半数抑制率。而塞来昔布浓度为72、81、76μm对上述3种细胞达到半数抑制率，可见相同摩尔浓度下塞来昔布的抑制效果明显高于尼美舒利，且抑制呈现时间依赖型和剂量依赖型和剂量依赖型。塞来昔布、尼美舒利阻滞SUNE和CNE1细胞系于G2/M，凋亡形态和凋亡带明显。塞来昔布、尼美舒利是通过抑制细胞周期诱导细胞凋亡从而达到阻滞细胞增殖的。12环氧化酶2抑制剂诱导肿瘤细胞凋亡的相关机理

5、121环氧合酶2介导理论COX是生物合成PGE类的限速酶，有2个亚型COX1和COX2。COX2在炎症和肿瘤组织中表达强度比COX1高，提示COX2的表达与肿瘤发生有关。COX2对癌症的重要作用除了与COX2调节肿瘤发展和凋亡密切相关外，还与其可以调控肿瘤细胞的黏附血管生长因子、基质金属蛋白酶的功能有关。研究已知环氧化酶2诱导型基因，可被缺氧、损伤、炎症、细胞因子、生长因子、有丝分裂原及肿瘤促进因子等多种因素诱导产生，是非甾体类抗炎药抗炎作用的靶基因。COX2基因表达的蛋白被认为是一种原癌蛋白。这种蛋白可以促进PGE2高表达，而PG

6、E2可以刺激诱导肿瘤血管增生，抑制局部免疫功能，调节多种信号传导途径而影响细胞的增殖，促进肿瘤细胞的生长〔5~9〕。很多研究表明，COX2选择性抑制剂在由化学诱导剂所致的多发肠肿瘤的鼠模型中，可抑制71%肠肿瘤的发生，在偶氮甲烷所致的鼠大肠癌模型中，可使大肠癌的发生率和数量分别减少93%和97%，并抑制结肠异常腺管灶的形成〔10〕。12非环氧化酶2理论环氧化酶2抑制剂对肿瘤细胞的抑制作用的机理还有很多争论〔11〕。有些研究表明环氧化酶2抑制剂抗肿瘤增殖和诱导凋亡作用机理中均涉及到COX2依赖和非COX2依赖途径〔12、15〕，并不完

7、全依赖COX2，另外还有独立的过程，在此过程中合成PGE途径是不重要的。甲氨磺酰对HT29和S／KS细胞系的抗增殖作用有剂量依赖性，它不影响细胞的周期，即使没有COX2蛋白的表达也能够诱导细胞的凋亡〔16〕。PatelMI〔17〕等使用塞来昔布和罗非昔布两种环氧化酶2抑制剂作用于PC3和LNCaP两种前列腺癌细胞系来观察体外其对细胞生长的抑制效应，使用塞来昔布评估移植模型的抑制效应。结果两种细胞中同时检测到COX1，却没有COX2。在25~50μm塞来昔布体外抑制细胞的生长；然而罗非昔布在此浓度对肿瘤细胞无抑制作用。塞来昔布诱导G(

8、1)期阻滞，阻滞脱氧核糖核酸合成。塞来昔布对PC3移植肿瘤的抑制呈现剂量依赖型，但没有导致瘤内前列腺素E(2)的降低血浆浓度在237~570μm时可以阻碍实体肿瘤的生长，这与体外需要抑制肿瘤细胞的浓度相当。最高浓度的塞来昔布使肿瘤体积