冬虫夏草抗肿瘤作用研究进展

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中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs2001年第32卷第4期·373·及临床研究总结[J].高原医学杂志,1996,6(4):5-8.中国民族民间医药杂志,1996,6(3):10-11.[24]黄立成,王宁萍,宋建芳.复方天棘胶囊急性毒性研究[J].[27]甘青梅,左振常,昌也平,等.藏药“旁玛”的考证及生药学研高原医学杂志,1996,6(4):19-20.究[J].中国民族民间医药杂志,1995,2(1):31-33.[25]吕东,杨风梅.高效液相色谱法测定复方藏茵陈胶囊及其[28]蔺定运,用光谱法评价花色甙的稳定性[J].食品与发酵工原料藏茵陈中齐墩果酸的含量[J].药物分析杂志,1997,17业,1992,5:83-84.(3):184-185.[29]陈绥清,王强,龚玉莲.中药枸杞中的氨基酸分析[J].中[26]朋毛,林充德.藏医药治疗慢性胃炎185例临床观察[J].国药科大学学报,1991,1:53-55.冬虫夏草抗肿瘤作用研究进展122331李绍平,季晖,李萍,董婷霞,詹华强,李文琪(1.安徽医科大学附属医院药剂科,安徽合肥230022;2.中国药科大学,江苏南京210038;3.香港科技大学生物系生物技术研究所)摘要:综述冬虫夏草抗肿瘤作用及化学成分的研究进展,分析了冬虫夏草抗肿瘤活性成分及其作用机制。关键词:冬虫夏草;抗肿瘤;活性成分;作用机制中图分类号:R282.71;R285文献标识码:A文章编号:02532670(2001)04037303Advancesinstudiesonanti-tumoractivityofCordycepssinensis122331LIShao-Ping;JIHui;LIPing,DONGTing-xia,ZHANHua-qiang,LIWen-qi(1.DepartmentofPharmacy,FirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofMedicalSciences,HefeiAnhui230022;2.ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu210038;3.DepartmentofBiologyandInstituteofBiotechnologicalRe-search,HongKongUniversityofScience&Technology,HongKong)Keywords:Cordycepssinensis(Berk.)Sacc.;anti-tumoractivity;activecomponent;mechanism冬虫夏草是我国名贵传统中药,为麦角菌科真菌冬虫主要是通过调节宿主的免疫功能而发挥抗肿瘤作用。125夏草Cordycepssinensis(Berk.)Sacc.寄生在蝙蝠蛾科昆虫有人采用Ⅰ释放法检测小鼠体内、外和人的体外天然幼虫上的子座及幼虫尸体的复合体,其性味甘平,具补肺益杀伤细胞(NK)活性,同时以Lewis肺癌细胞对小鼠进行肿肾、止血化痰之功效。现代研究表明,冬虫夏草有多方面的药瘤克隆形成试验,研究了冬虫夏草醇提液对小鼠和人NK细理作用[1～3],笔者对冬虫夏草抗肿瘤作用研究作一综述,以胞活性及小鼠肿瘤克隆形成的影响。表明冬虫夏草醇提液能供参考。增强小鼠和人NK细胞活性,并能防止免疫抑制小鼠NK细1抗肿瘤作用胞活性的降低,抑制小鼠肿瘤克隆的形成。此外,冬虫夏草对冬虫夏草抗肿瘤作用报道于60年代,研究表明,虫草水体外喉癌细胞增殖性生长有直接抑制作用。煎剂对S180有一定的抑瘤作用。将冬虫夏草分别以水、醇、醚由于天然冬虫夏草资源紧缺,其代用品及人工培养菌丝等溶剂提取,经溶解、灭菌做成注射剂,并对其抗小鼠艾氏腹相继问世。已对甘肃产虫草新种C.gansuensissp.nov.的提水癌(EAC)的作用进行了研究,结果发现冬虫夏草醇提物有取物作了抗肿瘤作用的初步研究,发现其对P338和Hep瘤明显的抑癌作用,且作用与剂量呈明显正相关。发现虫草醚株具有一定的抑制作用,对荷瘤小鼠生命延长率分别达提物是其抗肿瘤作用的有效部位,冬虫夏草水提物对小鼠皮48.5%和32.4%,并能使C57BL小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬下移植Lewis肺癌的生长和小鼠自发肺部转移均有明显的功能增强。对蚕蛹虫草的抗肿瘤作用研究表明:蚕蛹虫草水抑制作用。虽然不同的观察者对冬虫夏草抗肿瘤作用的活性煎剂能明显抑制C57BL小鼠S180瘤块生长,延长荷瘤小鼠寿部位认识不一,但均证明冬虫夏草确有抗肿瘤作用。研究了命,降低小鼠荷瘤率,明显抑制小鼠Lewis肺癌原发灶生长冬虫夏草温水提取物(ECS)的体内、外抗肿瘤作用,发现和自发肺部转移,促进小鼠脾淋巴细胞转化率,激活腹腔巨ECS能显著延长接种EAC和接种Meth-A纤维瘤细胞的噬细胞吞噬活性。体外试验表明,蚕蛹虫草具有直接抑制喉BALB/c小鼠的生存期,而体外ECS对EAC和Meth-A细癌细胞生长及集落形成的作用。临床上应用人工虫草制剂胞既无细胞毒作用,也无生长抑制作用。小鼠EAC接种前经(心肝宝胶囊)治疗晚期肺癌50例,发现其对提高免疫功能,X光照射则能明显降低ECS的抗肿瘤作用,提示ECS可能控制肿瘤生长等有一定的疗效,36例晚期癌症患者采用人收稿日期:2000-11-01作者简介:李绍平(1964-),男,安徽肥西人,主管药师,博士。1998,1999年分别赴香港中文大学和香港科技大学访问研究,主要从事中药质量标准及活性成分与新药的研究开发。Tel:(0551)5903375Fax:(0551)5903375E-mail:shaopingli@ah163.com ·374·中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs2001年第32卷第4期工虫草菌粉-金水宝胶囊治疗观察发现,金水宝胶囊可提高现:CO-N可与EAC细胞膜结合,抑制葡萄糖的跨膜转运,[4]癌症患者的细胞免疫功能,改善某些临床症状。虫草菌丝高剂量时具直接抗肿瘤作用,低剂量时通过宿主发挥间接作与抗癌药联合应用,可增强环磷酰胺、长春新碱的抗癌活性。用。构效关系分析的结果提示:CO-N抗肿瘤活性与其相对2抗肿瘤活性成分分子量大小无关。可以推测:糖蛋白或糖肽可与细胞膜上的目前从虫草中分离鉴定的化合物主要有:甾醇类、核苷特定结构(受体?)结合,影响细胞代谢过程,产生抗肿瘤作类、氨基酸和肽类、单糖和多糖及有机酸等。虫草素(cordy-用。因此,糖蛋白或糖肽中与受体结合的某些结构(包括1～cepin)是从蛹虫草C.militaris的培养物中分离鉴定出的一3级结构)可能是其产生抗肿瘤活性所必需的,而无蛋白结种核苷类物质,其对EAC和人上皮癌细胞均有明显的抑制合的多糖则主要是通过促进机体的免疫功能间接发挥抗肿作用,能明显延长艾氏腹水癌接种小鼠的存活时间。虫草素瘤作用。抗肿瘤作用与其抑制DNA和RNA的合成有关。进一步研Kuo等对虫草甲醇提取物经硅胶柱层析,用正己烷、正[5]己烷-EtOAc,EtOAc,EtOAc-MeOH和MeOH分步洗脱得究表明虫草素可选择性抑制mRNA,继而影响蛋白质合成,其对L5178细胞增殖的IC50为0.27μmol/L,抑制作用到的15个组分进行抗肿瘤作用试验,发现CS-36-39和CS-可被腺苷取消。这是因为虫草素与腺苷竞争核苷磷酸酶,阻48-51能显著抑制K562,Vero,Wish,Calu-1和Ruji等肿[6]3止mRNA的合成。此外,虫草素还可引起白血病细胞凋亡瘤细胞的生长,阻断肿瘤细胞对H-胸腺嘧啶的摄取,抑制和有丝分裂细胞S和G2期延长。DNA合成,提示冬虫夏草中含有抑制肿瘤生长的成分,且该组分并非为多糖或虫草素[7]。Bok等[8]采用活性检测引导分虽然虫草素有明显的抗肿瘤作用,但至今未有从冬虫夏草中分得或检出虫草素的报道,可见,冬虫夏草的抗肿瘤作离的方法,从虫草甲醇提取物中分得两个甾体化合物,对用并非单一虫草素所为。由于多数从微生物中分得的多糖具K562,WM-1314,Jarkat,HL-60和EMPI-8226肿瘤细胞有抗肿瘤作用,因此,虫草多糖也受到关注。增殖均有明显的抑制作用。这两种抗肿瘤甾体化合物与Kuo虫草多糖(PSCS)10μg/mL刺激血单核细胞克隆等认为的肿瘤生长抑制物是否相同,尚待研究。(PSCS-MNC-CM)形成的条件介质能明显抑制人白血病细总之,冬虫夏草的抗肿瘤作用非单一成分所为,其活性胞U937的增殖,促进U937细胞分化为成熟的单核/巨噬细成分可能包括:1)多肽或蛋白质:由于冬虫夏草为真菌寄生胞,后者可表达非特异性酯酶(NSE)活性和表面抗原在昆虫体内而形成的复合体,真菌在昆虫体内生长繁殖时可CD11b,CD14和CD68。分化的U937细胞也有吞噬和产生能会分泌出抑制昆虫核酸或蛋白质合成的多肽或蛋白质,从超氧自由基的功能。但虫草多糖或正常的MNC-CM则无作而阻止昆虫的生长,这些多肽或蛋白质具抗肿瘤作用。冯孝[9]用。PSCS可明显提高MNC-CM中干扰素(IFN)-γ肿瘤坏章从虫草菌丝体中分离鉴定了6个环二肽类化合物,初步死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1的水平,抗体中和试验进药理试验表明:L-甘L-脯环二肽具有抗癌(KB细胞)和增强一步揭示:PSCS-MNC-CM抗肿瘤和分化作用源于升高的免疫的生理活性。2)核苷类衍生物:虫草素是一种具抗肿瘤细胞因子,尤其是IFN-γ和TNF-α,两者协同抑制U937细作用的核苷类物质,虽然从冬虫夏草中尚未发现,但其他核胞的增殖并诱导其分化,提示虫草多糖可通过激活宿主免疫苷衍生物却广泛存在于冬虫夏草中,这些物质可能与核苷类[2]反应而发挥抗肿瘤作用。物质竞争DNA或RNA聚合酶,抑制核酸的合成,产生抗肿从大团囊虫草C.ophioglossoides培养液中分得一种蛋瘤作用。3)多糖类:大量实验证明多糖类物质具促进非特异白结合多糖(SN-C),可明显延长瘤细胞(L5179Y,Meth-A,性免疫反应,提高机体免疫功能的作用,其可通过宿主介导MMZ,EL4,P388D1,P338,MM46,MM102和ILS)接种而发挥抗肿瘤作用。由于天然冬虫夏草价格昂贵,现有抗肿小鼠的生存期。体外试验也有明显抑瘤作用,并具剂量相关瘤活性成分研究多以人工虫草为对象,而我们采用毛细管电性,SN-C体外抗肿瘤作用可能与其抑制细胞对葡萄糖的摄泳分析发现:天然冬虫夏草与人工虫草菌丝的水溶性成分存取和DNA合成有关。SN-C经超声和加热处理得到的糖基在明显差异。因此,不能完全以人工虫草代替天然冬虫夏草部分(CO-1)对接种S180有一定的抑制作用,100mg/kgip对抗肿瘤活性成分的研究,此外,有必要加强对天然冬虫夏草MM46的抑制率达62.2%;2.5～10.0mg/kgip对荷瘤多肽和蛋白类成分的活性研究。(EAC,L1210,P388和EL4)小鼠的生存期有一定的延长作3抗肿瘤作用机制用。CO-1ip(5mg/kg)能明显增加腹腔巨噬细胞的数量与体内、外实验及临床实践均证明,冬虫夏草确有抗肿瘤功能,作用于给药4d后达高峰。CO-1体外不抑制肿瘤细胞作用,并可能与多种成分有关,因此冬虫夏草抗肿瘤作用机的生长,其抗肿瘤作用可能与宿主介导有关。SN-C除去CO-制也非单方面的。主要有:1)直接作用:冬虫夏草的抗肿瘤活1后的溶液用10%NH4OH沉淀可得半乳糖胺葡萄糖苷性成分通过抑制核酸、蛋白质合成或葡萄糖跨膜转运,直接(CO-N),CO-N能显著抑制腹腔接种S180肿瘤细胞的增殖,抑制肿瘤细胞的生长;2)间接作用:机体的免疫反应是影响延长荷瘤(EAC和IMC癌)小鼠的生存期,总给药量相同肿瘤发生与发展的重要因素,冬虫夏草多糖类成分能促进免时,每日给药较隔日给药有效。20～60μg/mLCO-N可明显疫细胞的增殖、分泌,增强免疫细胞的功能,通过宿主介导而抑制体外培养的IMC和P388D细胞的增殖。进一步研究发发挥抗肿瘤作用。此外,免疫逃逸是机体免疫功能丧失对肿 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs2001年第32卷第4期·375·瘤细胞监视作用的重要原因[10],免疫逃逸现象的产生是由tioninhibitorcordycepin(3’dA)causeadeclineinc-MYCmRNAlevelswithouteffectingc-MYCproteinlevels[J].于肿瘤细胞分泌一种抑制物质,使其Ⅱ型主要组织相容性Oncogene,1999,18(1):117-125.(抗原)复合物(MHC)基因表达下调,或对宿主T细胞分泌[6]KocY,UrbacoAG,SweeneyEB,etal.Inductionofapop-的细胞因子反应性下降所致[11]。冬虫夏草提取物可提高肿tosisbycordycepininADA-inhibitedTdT-positiveleukemiacells[J].Leukemia,1996,10(6):1019-1024.瘤细胞表面Ⅱ型MHC的表达,使宿主免疫可对MHC-Ⅱ型[7]KuoYC,LinCY,TsaiWJ,etal.Growthinhibitorsagainst抗原表达下调的肿瘤细胞发挥有效的免疫监视作用。tomorcellinCordycepssinensisotherthancordycepinand参考文献:polysaccharides[J].CancerInvest,1994,12(6):611-615.[8]BokJW,LermerL,ChiltonJ,etal.Antitumorsterolsfrom[1]NakamuraK,YamaguchiY,KagotaS,etal.ActivityofinthemyceliaofCordycepssinensis[J].Phytochemistry,1999,vivokupffercellfunctionbyoraladministrationofCordyceps51(7):891-898.sinensisinrats[J].JpnJPharmacol,1999,79:505-508.[9]冯孝章.冬虫夏草菌丝体有效成分的化学研究[M].中国医[2]ChenYJ,ShiaoMS,LeeSS,etal.EffectofCordyceps学科学院中国协和医科大学年鉴.北京:中国医学科学院学sinensisontheproliferationanddifferentiationofhuman报编辑部,1990.leukemiaU937cells[J].LifeSci,1997,60:2349-2359.[10]KurokohchiKM,CarringtonDL,MannTB,etal.Ex-[3]KihoT,YamaneA,JiH,etal.Polysaccharidesinfungi.pressionofHLAclassImoleculesandtransporteraxxociatedXXXVI.Hypoglycemicactivityofapolysaccharide(CS-F30)withantigenprocessinginhepatocellulercarcinoma[J].fromtheculturedmyceliumofCordycepssinensisanditseffectHepatology,1996,23:1181-1188.ofglucosemetabolisminmouseliver[J].BiolPharmBull,[11]ChiuJH,JuCH,WuLH,etal.Cordycepssinensisincrease1996,19(2):294-296.theexpressionofmajorhistocompatibilitycomplexclassⅡ[4]周岱翰,林丽珠.金水宝胶囊对36例晚期癌症患者功能的影antigensonhumanhepatomacelllineHA22T/VGHcells响[J].中国中西医结合杂志,1995,15(8):476-478.[J].AmJChinMed,1998,26(2):159-170.[5]IoannidisP,CourtisN,HavredakiM,etal.Thepolyadenyla-肠道内微生态环境对中草药体内代谢的影响112孙艳,李雪驼,殷素兰(1.中国科学院大连化学物理研究所生化工程室,辽宁大连116023;2.大连旅顺口区人民医院,辽宁大连116041)摘要:天然中草药的有效成分及其在人体内的代谢过程机制是中药研究的热点,但一直都处于探索阶段。简介了肠道内微生态环境的性质和意义,并以苷类为重点分析了中草药在人体内的代谢过程和药效之间的紧密联系。关键词:中草药;肠内菌群;微生态环境;苷类;肠肝循环;代谢中图分类号:R282.71;R969.1文献标识码:A文章编号:02532670(2001)04037503EffectofintestionalmicroecologicalenvironmentoninternalmetabolismoftraditionalChineseherbs112SUNYan,LIXue-tuo,YINSu-lan(1.BiochemicalEngineeringLaboratory,DalianInstituteofChemicalPhysics,ChineseAcademyofSciences,DalianLiaoning116023,China;2.People'sHospitalinLǜshunkouDistrictofDalian,DalianLiaoning116041,China)Keywords:traditionalChineseherbs;intestinalflora;microecologicalenvironment;glucoside;circulationofintestineandliver;metabolism从19世纪末开始,肠道微生态学,即肠道正常微生物剂,其代谢与肠道微生物群关系密切。了解微环境对中药代谢的作用,对中药治疗与微生态学的发展都非常重要[1]。目群的研究进入了细胞水平和分子水平,与现代医学许多学科有联系。肠道正常微生物群实际上参与了人体的生理、生化、前,日本等国家在此方面做了许多工作,在肠道微生态环境病理、病理生理和药理过程。中医从整体出发,研究人体的平对一些单一成分的药理代谢等问题上得到一定的结果。但由衡与失调问题,并通过中药使失调恢复平衡,与肠道内微生于中草药有效成分极其复杂,其药效发挥更是与诸多因素有态环境的平衡理论有异曲同工之处。中草药主要为口服药关,所以微环境对中药代谢的影响还处于探索阶段。收稿日期:2000-12-08基金项目:中国科学院生物科学与技术研究特别支持费课题(1998-11～2001-11)作者简介:孙艳(1974-),女,山东省人,在读博士研究生。研究方向:药物代谢与微生态环境。Tel:(0411)4671991-859E-mail:sunyan@ms.dicp.ac.cn