细胞周期蛋白依赖激酶CDK2抑制剂的构效关系研究【毕业设计】

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1、本科毕业设计（20__届）细胞周期蛋白依赖激酶CDK2抑制剂的构效关系研究目录1引言11.1研究背景11.1.1CDK2及其生理作用11.1.2CDKs抑制剂11.2研究进展11.3.2QSAR21.3.3TRIPOS力场优化21.4VolSurf软件及其参数21.5本论文的思路22分子计算42.1分子的构建和优化42.2VolSurf参数的计算83结果与讨论83.1整个样本集分析83.2训练集分析143.3预测集分析15致谢17参考文献18摘要：肿瘤是目前世界上引起人类死亡最重要病因之一，从生物学角度来看,肿瘤是一类细胞周期性疾病。基于细胞周期蛋白激酶（c

2、yclin-ependentkinase，CDKs)在调节肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，CDKs抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一。由于药物的水溶解度与其ADME过程有着密切联系，故本文利用VolSurf软件来预测药物的水溶解度并测定有利于药物水溶解度的主要分子特征。被测化合物包括57个结构不同的CDK2抑制剂，通过偏最小二乘分析法（PLS），对其水溶解度的实验值与分子结构特征进行相关，得到了较好的实验结果（r2＝0.9160，q2＝0.5354）。关键词：CDK2；抑制剂；VolSurf；水溶解度Abstract：Tumorisreg

3、ardedasoneofthemostimportantcauseofdeathintheworldanditisakindofcellcyclicdiseaseinbiologicalview.ThestudyofCDKsinhibitorshasbeenoneofthefocusinresearchanddevelopmentofnewanticancerdrugsforthetimebeing,owingtothekeyroleCDKsplayedinregulationtumorcellproliferationanddeath.Sincewater

4、solubilityofdrugshasaclosecontactwithitsADME,weusedVolSurftopredictwatersolubilityofCDK2inhibitorsanddeterminatedthekeymoleculecharactersthatweregoodforitswatersolubility.57moleculeswithdifferentstructuresweretestedwithPLStorelatetheexperimentedwatersolubilitywithmoleculecharacter,

5、gettingabetterresult（r2＝0.9160，q2＝0.5354）.Keywords:CDK2;Inhibitor;VolSurf;Watersolubility11引言1.1研究背景美国和英国的3位科学家利兰·哈特韦尔、提莫西·亨特和保罗·纳斯，在2001年了发现细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白(cyclins)及其生理作用，CDKs作为催化的亚单位，是一类丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，它们通过参与到细胞周期的不同时期中去，促使细胞进行有序地生长、增殖、休眠或进入凋亡[1-3]。CDKs与其他激酶

6、不同，其具有其独特性，必须和它们配对的cyclins构成二聚体复合物才能起到催化调节作用。细胞周期过程中，cyclins周期性连续的表达或降解，并分别连接到由它们瞬间活化的CDKs上，推动细胞跨越细胞周期各时相转换的限制点或检验点细胞周期使细胞完成由G1-S-G2-M各期的转换过程，在细胞分裂增殖的调控中处于核心地位。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs），细胞周期蛋白以及它们的抑制剂之间的相互作用被视为很具有发展前景的攻克肿瘤治疗的抗肿瘤剂[4-6]。1.1.1CDK2及其生理作用蛋白依赖性激酶CDK2是调节细胞周期有序进行的重要蛋白，它是CDKs家族中的重要

7、成员，它直接参与细胞周期G1/S限制点、S期DNA复制和中心体复制的调节，它的活性和功能的调节是细胞周期运转中的关键环节之一，与细胞癌变有着十分密切的关系。在细胞周期的有序调控中，CDK2可分别与cyclinE和cyclinA结合,可分别在G1/S期和S期中发挥作用。CDK2与cyclinE结合,磷酸化其底物蛋白，使DNA的合成得以进行，并使细胞由G1期进入S期。在细胞增值的过程中，DNA受到损伤或出现错误时，其复制是不被允许的。这是因为在高等真核细胞中，当上述情况发生时，CDK2-cyclinE复合物就会失去激酶的活性，细胞增值就停留在G1期。当细胞由G1

8、期进入S期后,CDK2转而与cyclinA结合,调控