吡啶类抑制剂与蛋白激酶B的作用模式及构效关系研究【毕业设计】

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1、本科毕业设计（20__届）吡啶类抑制剂与蛋白激酶B的作用模式及构效关系研究目录中英文摘要1引言11.1PKB11.23,5-二取代吡啶类抑制剂11.3分子对接11.4CoMFA22计算方法22.1化合物选择22.2分子对接62.33D-QSAR模型的建立73结果与讨论73.1分子对接模型73.2COMFA模型83.3COMFA的三维等势图114结论12致谢12参考文献13摘要：蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，传递生长因子等胞外刺激信号，参与调节细胞凋亡、增生、分化和代谢等一系列生理活动。3,5-二取代吡啶类抑制剂是一类

2、具有相同骨架的PKB小分子抑制剂。本文采用分子对接软件gold5.0将该类抑制剂中活性最高的小分子的抑制剂对接到PKB中确定小分子抑制剂的药效构象，然后采用比较分子场分析（comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA）方法构建CoMFA模型。PLS分析表明，抑制剂对PKB抑制活性的实验值（-logIC50）与计算值有的相关性R2（模型质量）为0.977，Q2（模型的预测能力）为0.612。利用对接图和三维等势图分析得到吡啶类抑制剂与蛋白激酶B的作用模式，这为这类抑制剂进一步基于结构药物设计提供指导。关键词：蛋白激酶B；比较分子场分析

3、；3,5-二取代吡啶类抑制剂；CoMFA模型；三维等势图Abstract:ProteinkinaseB(proteinkinaseB,PKB)isaserine/threonineproteinkinase,transferinggrowthfactorstimulationofextracellularsignalinvolvedintheregulationofapoptosis,proliferation,differentiationandmetabolismofaseriesofphysiologicalevents.3,5-disubstitutedpy

4、ridinewiththesameskeletonareaclassofsmallmoleculeinhibitorsofPKB.ThedockingsoftwareGold5.0wasusedtodockthemosteffectiveinhibitorintoPKBtoobtainthepharmacophoricconformation.Thencomparativemolecularfieldanalysis(comparativemolecularfieldanalysis,CoMFA)wasusedtoconstructCoMFAmodel.PLSana

5、lysisshowsthattherelationshipbetweentheexperimentalvalueofPKBinhibitor(-logIC50)andcalculatedonesgivedanR2of0.977withaQ2of0.612.Thedockingandthree-dimensionalgraphwereusedtoanalyzethebindingmodeofpyridineinhibitorwithitsPKB,whichmayprovideinstructiveinformationforthestructure-baseddrug

6、design.Keywords:proteinkinaseB;comparativemolecularfieldanalysis;3,5-disubstitutedpyridineinhibitors;CoMFAmodel;three-dimensionalpotentialdiagram1引言1.1PKB蛋白激酶B（PKB）于1991年首次被鉴定，它为一个近60kD的蛋白，是AGC激酶家族的一员，与PKC、PKA均有很高的同源性（与PKC的同源性为73％，与PKA的同源性为68％）[1]，故被命名为PKB（proteinkinaseB）或RAC-PK（relate

7、dtotheAandCkinase）。此外，该激酶被证明为逆转录病毒Akt-8的癌基因v-akt编码的蛋白产物，且能使Ser/Thr磷酸化，故又称之为丝氨酸/苏氨酸激酶Akt(serine/threoninekinase,Akt)[2]。肝癌细胞的扩增实验表明，Aktl在人类恶性肿瘤的发病机制中起着重要作用[3]。PKB存在多种亚型，常见的有Akt1，Akt2，Akt3等，其各亚型在结构上的同源性较高，氨基酸均含一个血小板一白细胞C激酶同源区。PKB／Akt为单链的结构，由3个结构域(do-main)组成：①第1～147位氨基酸构成其N一端的调节区(AHdoma