NEJM综述 丙型肝炎病毒感染的当前和未来治疗

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1、NEJM综述丙型肝炎病毒感染的当前和未来治疗中国医学论坛报 2013-08-23 分享CurrentandfuturetherapiesforhepatitisCvirusinfection.NEnglJMed2013May16;368(20):1907-17 T·杰克·梁（Liang）等慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染造成相当大的疾病负担。目前，仅仅在发现HCV之后的20年内，不仅在美国而且在世界各地，都有了适合于大多数慢性感染者的治愈方法。最近，两种可特异性地抑制病毒复制的直接作用抗病毒药物获得了批准，这两种药物极大地提高了病毒的清除率，即从最初应用干扰

2、素单药治疗的不足10%，提高至应用目前疗法的70%以上。此外，许多其他针对病毒或宿主因素的药物也处于研发中，在未来几年内，一些将几乎肯定会获得批准。解决哪些患者应接受治疗和采用什么方案进行治疗的问题将越来越复杂，需要（我们）深思熟虑。随着治疗手段的进步，对需要治疗的患者进行全方位辨别和治疗将是下一个挑战。由于大多数被感染者并不知道他们的诊断，（美国）疾病预防和控制中心已于最近建议对所有在1945-1965年期间的出生者进行HCV筛查。在这样的筛查过程中，预期将有大量人群被发现感染了该病毒，关于是否可能对所有这些感染者给予治疗，目前尚不清楚。本文综述了HCV

3、感染的当前疗法和药物开发的前景。HCV感染治疗的作用机制在过去的20年内，针对病毒生命周期分子通路的基础研究已成为带动HCV感染治疗（药物）研发的引擎。HCV是一种正链RNA病毒，编码一种多聚蛋白，可被蛋白水解（酶）裂解为10种多肽，每种都有其独特的功能（图1）。（病毒）结构蛋白质由两种包膜糖蛋白和核心蛋白构成，两种包膜糖蛋白都是宿主抗体应答反应的靶点，而核心蛋白质可与装配病毒的子代病毒基因组相互作用。（病毒的）非结构蛋白质NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B与病毒RNA形成一个复合物，在一个细胞质膜性结构中启动病毒的复制。HCV装配需要

4、与脂滴和脂蛋白代谢间的紧密相互作用9，成熟的病毒以脂病毒颗粒的形式从细胞内释放出来。HCV主要感染肝细胞，并且具有一种神秘的、可以多种方式逃避宿主免疫应答反应的能力。干扰素α是一种有效的HCV复制抑制剂，通过诱导具有抗病毒功能的干扰素-刺激性宿主基因而发挥作用，它的聚乙二醇化形式目前仍是HCV治疗的支柱。由于干扰素α对HCV有各种不同的作用，因而它与病毒耐药无关。慢性HCV感染可通过干扰宿主的干扰素应答和干扰素-刺激性基因的表达，使其在肝脏内对外源性干扰素α产生抵抗，继而可引起干扰素α的临床无应答。利巴韦林是治疗方案的一个关键组成成分，它可与干扰素α产生协

5、同作用，被联合应用于HCV感染的治疗，利巴韦林可能也具有多种作用机制。在治疗HCV感染的抗病毒药物的研发方面，HCV感染的小分子抑制剂已成为近期研究的焦点（图1）。可以根据作用靶点的不同对它们进行分类，一些抗病毒药物直接作用于病毒靶点，而其他一些药物的靶点是对HCV复制至关重要的宿主蛋白。最初的研究集中在病毒-编码的两种酶（可裂解HCV多聚蛋白的NS3/4A丝氨酸蛋白酶以及NS5BRNA依赖性RNA聚合酶）上。特拉泼维（telaprevir）和博赛泼维（boceprevir）是两种最早获批的直接作用的抗病毒药物，它们均是NS3/4A蛋白酶的抑制剂。NS5A

6、病毒蛋白是另一种靶点，它在装配细胞质膜-结合的复制复合物中具有重要意义，体外研究以及在人体中进行的研究均显示出NS5A病毒蛋白抑制剂具有强大的作用，该靶点最近也已吸引了人们的关注。人们正在将其他病毒蛋白如核心蛋白（在病毒装配中发挥作用）、p7（形成与病毒装配有关的离子通道）和NS4B（在复制复合体的形成中发挥作用）作为药物的靶点进行探讨（图1）。图1丙型肝炎病毒（HCV）的生命周期和（抗病毒)治疗靶点HCV在一个肝细胞内增殖的连续步骤如图A所示。病毒和脂蛋白形成复合物，在血液中循环。HCV进入因子包括清道夫受体B1（SCARB1）、CD81、密封蛋白1（C

7、LDN1）、闭合蛋白、表皮生长因子受体（EGFR）以及尼曼-皮克C1样蛋白质1（NPC1L1）4。图B显示在内质网膜上拓扑陈列的病毒-编码基因产物，以及已进后期阶段临床研发中重点药物的主要病毒和宿主靶点。HCV生命周期中的其他靶点[如病毒白质p7和NS4B（图B）]以及宿主靶点[包括HCV进入因子、脂类代谢和复制所涉及的膜信通路（图A）]也成为HCV治疗研发的靶点。针对一些进入因子的抑制剂已被研发用于其他的，目前正在对其用于HCV感染的治疗进行验证5-7。符号（+）和（-）分别代表基因组中链和负链，CypA代表环孢素A，E代表包膜糖蛋白，GAG代表糖胺聚糖

8、，LDLR代表低密度蛋白受体，NI代表核苷类似物抑制剂，NNI代表