nejm 综述：缺铁性贫血

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1、铁缺乏和缺铁性贫血是临床常见病。尽管缺铁性贫血的发病率近年来有所下降，铁缺乏仍是全世界导致贫血的首位原因，无论在低收入国家还是发达国家，缺铁性贫血 对幼儿和绝经前妇女的生命均有实质影响。铁对人体的生物学功能至关重要，包括呼吸作用、能量的产生、DNA合成和细胞增殖。人体每天仅从外界吸收1-2mg的铁，大多数铁由巨噬细胞吞噬衰老红细胞提供。铁调素通过调节机体对铁的吸收和排泄来维持铁含量在正常范围，防止体内铁缺乏及铁过多。铁缺乏是指机体内铁含量下降，尤其是储存铁的下降，而红细胞内铁含量正常。而缺铁性贫血则是铁缺乏更严重的状态，红细胞呈小细胞低

2、色素性表现。铁限制性红细胞生成是指无论储铁是否充足，铁向红细胞前体细胞的递送受损。在慢性炎症性贫血的病例，如自身免疫性疾病、肿瘤、感染、慢性肾脏疾病，储铁可能正常甚至升高。功能性铁缺乏是一种缺铁性红细胞生成状态，储铁的动员不足而需要增加。此综述对成人铁缺乏和缺铁性贫血在铁代谢状态、病因及病理生理特点和治疗方面的进展进行了回顾。全球性的健康问题187个国家1990年至2010年间疾病负担的数据证实铁缺乏影响了全世界超过20亿人，针对有危险因素的患者进行的贫血负担调查也证实了缺铁性贫血是贫血的首要原因。预防工程已在全球显著降低了缺铁性贫血的

3、发病率。全世界铁缺乏的估计患病率是缺铁性贫血的2倍。已报道的营养强化不足所致铁缺乏的患病率在学龄前儿童约40%，有月经史的女性为30%，孕妇38%。这些比率反映了膳食铁生理性需要量在特定生命阶段是增加的，且因性别而异。在发展中国家，铁缺乏及缺铁性贫血通常由膳食铁摄入不足、肠道蠕虫定植引起的失血导致。而在发达国家，特定的饮食习惯和病理情况（如慢性失血、吸收不良）是最常见的原因。铁缺乏状态下铁稳态的调节铁摄取的机制严格基于以铁调素为中心的稳态控制。铁调素主要合成于肝脏，作为一种急性期反应物从细胞内输送铁，以适应血浆铁水平的波动。铁调素在循环

4、及组织内高铁水平、患者有全身感染或炎症时表达增加，在红细胞生成增多、铁缺乏、骨髓、肝脏等组织释放缺氧信号时产生减少。铁调素水平的升高由炎症因子—特别是IL-6—诱导，铁缺乏时，铁调素转录受抑。此适应机制促进了铁吸收（图1）及体内储存铁的释放。肠道铁吸收随低氧诱导因子2α（HIF-2α）的激活而增加。铁储量水平决定了其吸收速率，而铁缺乏的发生是对失血或铁吸收不足的代偿。肝细胞长期储铁，对铁的释放较巨噬细胞更慢。图1.铁循环—铁缺乏适应机制铁缺乏的适应机制以铁调素抑制及贫血后所致的组织缺氧为中心。肾脏产生 EPO 增多以维持缺氧诱导因子2α

5、（HIF-2α）水平，缺铁条件下，EPO 的增加刺激低色素性小细胞生成。巨噬细胞破坏衰老红细胞并重吸收铁。红细胞生成的增多抑制了铁调素的产生。HIF-2α增加了肠上皮细胞顶端二价金属离子转运体 1（DMT1）的表达，以增加膳食铁从管腔吸收入肠上皮细胞。因铁调素处于低水平，转铁蛋白（FPN）已不再被分解，通过肠上皮细胞基底膜和动员巨噬细胞的储存将铁转运至血液循环。一旦储存铁耗竭，即使管腔对铁的吸收增加，循环铁量将减少。肝内铁含量降低触发了运铁蛋白（不与铁结合时称去铁蛋白）合成的增加，进一步降低与铁结合的转铁蛋白含量。因此，所有细胞和器官的

6、转铁蛋白受体介导的铁吸收减少。缺铁性贫血的病因难治性缺铁性贫血系统的铁稳态机制的阐明使得一种罕见的常染色体隐性疾病—难治性缺铁性贫血（IRIDA）被认识。IRIDA由TMPRSS6突变导致，该基因编码2型跨膜丝氨酸蛋白酶，作用为抑制激活铁调素的信号通路。TMPRSS6功能缺失的突变导致铁调素的高表达，从而阻断铁的肠道吸收。该病的典型表现为显著的小红细胞，转铁蛋白饱和度极低，铁蛋白正常或较低但铁调素处于高水平，诊断需进行TMPRSS6测序。虽然IRIDA在缺铁性贫血中所占比例小于1%，但对临床医生来讲认识它非常重要，因其阐明了在机体对铁剂

7、的反应中铁调素抑制的重要性，并提示了铁缺乏的遗传易感性。大多数情况下铁抵抗是由于胃肠道疾病，部分或全部胃切除术或任何绕过十二指肠的外科手术均可导致口服铁抵抗。肥胖外科手术将消化过程中铁吸收活跃的部分进行了切除并使胃酸增加，是新发现的一种可导致铁缺乏原因。幽门螺杆菌可与宿主竞争可利用铁，减少维生素C的利用度，其感染减少了铁的吸收。据估计全世界约半数人感染幽门螺杆菌，临床医生应当意识到感染的可能性并对其进行治疗，以根除此种铁抵抗的缺铁性贫血。此外，有研究表明谷蛋白过敏或与难治性缺铁性贫血相关。免疫性萎缩性胃炎也能导致该病，但较罕见。炎症性肠

8、病患者的贫血可能由铁抵抗导致，但此种贫血常由多因素造成，如铁、叶酸及维生素B12的缺乏合并炎症及药物的副作用。临床表现缺铁性贫血发展缓慢，多无明显症状，常常漏诊。虚弱、乏力、注意力难以集中、工作效率低均为非