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1、收稿日期：！”心#$!#$%I通讯联系人&((”))$)%$!*)+%(,)-701(：2134,5；6789:;/4#”$”*(!"$)”％#"$?＞#"%依帕司他的合成工艺研究李月珍$!,赖宜生I■,梁臣艳I•($@广西南宁地区教育学院化学系，广西南宁＞%$;!@广西中医学院药物化学教研室，广西南宁＞%$)摘要：以甘氨酸和二硫化碳为起始原料，经加成、取代、环合、缩合四步反应合成了依帕司他。在加成反应中采用相转移催化法，使％.竣甲基绕丹宁收率提高到*＞@%A,合成总收率达到»@*Ao该合成工艺操作简便，收率较高，在加成反应中避
2、免使用有机溶剂。关键词：依帕司他；醛糖述原酶抑制剂；％.竣甲基绕丹宁；相转移催化剂；合成中图分类号：B+$C@＞文献标识码：D糖尿病是一种严重危害人类健康的疾病，随着人们生活水平逐渐提高，糖尿病的发病率有增长的趋势，但目前尚无特效的治疗药物。糖尿病性神经病变是糖尿病病症常见的而且较早岀现的并发症之一，对病人的生活质量产生很大的影响。一般认为，糖尿病性神经病变是与醛糖还原酶作用有关。依帕司他('E0(FG:0:)是一种醛糖还原酶抑制剂，对人体晶状体、坐骨神经和红细胞中的山梨醇有强的抑制作用，临床上用于防治糖尿病并发的末梢神经障碍症
3、、震动感觉异常、心搏异常等并发症[$，!1。该药由口本小野药品工业株式会社研制开发，于$++!年在日本首次上市，其化学名为〉.[($!,!n).!.甲基.％.苯基丄丙烯亚基].C.氧代丄硫代.%』塞卩坐烷乙酸,商品名为H16=0L!合成路线依帕司他分子是由％•竣甲基绕丹宁(绕丹宁乙酸)和!.甲基.％.苯基丙烯醛两部分构成。有关%.竣甲基绕丹宁(”)合成方法的文献报道主要有两条路线［%］:一种是以廿氨酸与二硫化碳为原料经反应得到#.竣甲基二硫代氨基甲酸后，再与氯乙酸缩合生成％.竣甲基绕丹宁，另一种是采用甘氨酸与二竣甲基三硫代碳酸酯
4、反应直接生成％.竣甲基绕丹宁。考虑到原料来源问题，文献主要采用前者合成。文献［%,C］采用无水乙醇作溶剂，反应在非均相体系中进行，收率较低(C$@”A,/E$C%J)，同时该法将反应生成的#.竣甲基二硫代氨基甲酸钱(#)结晶分离出来后再与氯乙酸钠反应合成％.竣甲基绕丹宁，操作较复杂。文献［>］使反应在氢氧化钠水溶液中进行，收率：？*@%A。文献［?］采用二烷为溶剂，收率：)*@CAo在参考文献基础上，采用了相转移催化法，使反应能够直接在水屮顺利进行，得到屮间体(#)后不需分离直接与氯乙酸钠进行竣甲基化反应，然后环合合成%.竣甲基
5、绕丹宁，避免使用有机溶剂，并且进行了正交实验，优化了合成工艺，％.竣甲基绕丹宁收率提高到*>@%A,合成总收率达>>@*A。合成路线如图$所示。$%&'!()*+,-.)*.%/012.*13*4560*+.5・第$$卷第％期!“$年？月总。$期中国药物化学杂志K,16'G'LM4F60(MNO'=1;160(K,71G:F3PM(@$$QM@%EL46@!UH$R4/C$万方数据!实验部分「采用日木岛津公司!"#$%型红外光谱仪测定，&'()*”用+,・./,0T23%%)*”仪测定，熔点用毛细管法测定，温度未经校正。!”#!
6、$甲基$%$苯基丙烯醛(#)的制备在装有搅拌器、滴液漏斗和温度计的4%%56三颈瓶中依次加入&%%56氢氧化钠溶液(％74589),&%%56:4;乙醇，&74+0,43合成在装有搅拌器和回流装置的A4%56三颈烧瓶中依次加入$7@合成中，通过正交实验研究了相转移催化剂的用量、反应时间、反应温度、投料比等七个因素对收率的影响，结果发现相转移催化剂对收率的影响比较明显。不使用相转移催化剂时，反应收率一般只有#4;144;,普遍较低，而使用相转移催化剂时能使反应在室温下直接于水中顺利进行，同吋可以缩短反应吋间。根据优化的工艺条件进行
7、多次实验，收率明显提高，均达H%;IH4;O(”在合成A(甲基(3(苯基丙烯醛中，亦采用了相转移催化剂，缩短了反应时间，使反应能在均相中顺利进行。同吋还对加料方式进行了实验比较，结果发现在操作时先将苯甲醛与氢氧化钠溶液混合，然后在搅拌下再慢慢滴加丙醛，收率较高，原因是该操作能使苯甲醛在反应过程中保持过量，一方面有利于促进苯甲醛与丙醛的交叉缩合反应，另一方面抑制了丙醛自身缩合反应，因此收率较高。)"在依帕司他的合成中，参考文献[#]进行了在弱酸(冰醋酸和乙酸钠混合液)、弱碱(氨水和氯化鞍混合液)、以及在乙醇中用浓硫酸催化的实验比较
8、分析，结果发现，在冰醋酸和乙酸钠混合溶液中进行反应，收率较高。该合成工艺具有操作比较简便、反应时间较短、收率较高、避免使用有机溶剂、成本较低等特点，适合于工业化生产。参考文献：[&]江一帆P世界最新药物手册[*]P北京：中国医药科技出版社，&::@P#H42#H
