即复宁联合脐带血输注治疗SAA标书简介

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1、临床试验简介1.名称：免疫抑制联合脐带血输注治疗重型再生障碍性贫血的疗效和安全性临床试验方案2．主要研究者：上海交通大学附属第一人民医院血液科3．立题依据：再生障碍性贫血（AplasticAnemia，AA）是一种获得性骨髓衰竭综合征，以全血细胞减少及其所致的感染、出血和贫血为特征。AA又按照外周血细胞减少的程度，分为非重型再障和重型再障（SAA）。SAA是我们血液科的急重症之一，虽然发病率不高，但来势凶险，死亡率高，需要积极的干预措施。2012ASH年会上美国NIH推荐的SAA治疗路径显示，同胞HL

2、A全相合异基因造血干细胞移植（MRD-HSCT）是年轻患者的首选治疗方案，而其他患者则采用免疫抑制治疗（IST）。IST失败者，可考虑更高风险的异基因造血干细胞移植方式（如无关供者、亲缘半相合供者、脐带血移植等）或二次IST治疗，或参加临床试验、单纯支持治疗等。欧洲的SAA治疗指南与此类似。概括来说，IST是无合适造血干细胞供者SAA患者的治疗选择。这是因为免疫异常是再生障碍性贫血主要发病机制，其中细胞毒T淋巴细胞起着关键性作用，T细胞分泌的IFN-γ、TNF明显增多，髓系细胞凋亡亢进。细胞毒T细胞分

3、泌穿孔素直接杀伤造血干细胞而使髓系造血功能衰竭。抗人胸腺免疫球蛋白（ATG）联合环孢素A（CSA）是目前标准的免疫治疗方案。但是，免疫抑制治疗的治疗反应通常很慢，大约需要3至4个月，一般4至6月评价疗效，6个月有效率（以不依赖输血确定）约60-80%，不良反应包括急性超敏反应、血清病和克隆演变，有报道显示IST后发展为溶血的PNH、MDS/AML或实体肿瘤的可能性分别是10%，8%和11%。复发的风险较高，有26-62%依赖环孢素治疗。EBMT统计了1973至2007年期间2400例首选IST治疗的S

4、AA患者的长期生存情况。结果显示1973–1980年治疗的178例患者5年生存率为49±7%，而1980–1990年间治疗的850例患者5年生存率提高至62±3%，1990–2000年间治疗的928例患者则提高到74±3%，显示支持治疗手段的改善能够提高患者的总体生存率。但是，2000-2007年间接受治疗的444例患者生存率较前没有进一步提高，为72±6%，提示似乎免疫抑制治疗已经达到了最佳疗效。目前的研究也没有证实其他免疫抑制包括霉酚酸酯、抗CD52单抗等的加入，能提高IST的疗效。2012年，孙

5、自敏等发表了采用脐带血移植治疗SAA的一组数据。他们采用氟达拉滨120㎎/㎡、环磷酰胺1200㎎/㎡和ATG30㎎/㎏为预处理方案，并常规采用CSA+MMF为移植物抗宿主病（GVHD）预防方案治疗了18例SAA患者。结果18例患者中15例患者自体造血恢复，6例患者有脐血一过性嵌合，中性粒细胞的中位植入时间为37d，血小板中位植入时间为87d。有2例早期死亡，1例继发移植物衰竭，挽救性二次半相合移植成功，没有患者发生GVHD，2年总生存率（OS）达到88.9%。分析这组患者绝大部分无脐带血植入的原因可能

6、是预处理中采用了以ATG为主的免疫抑制方案，对受者自身的“清髓”不够，并且ATG半衰期较长，对输注脐血中的T细胞同样产生了抑制，从而不利于脐血细胞的植入。但治疗的结果却是令人意外的，绝大多数的患者自身造血恢复，这已经达到了再障患者的治疗目的。虽然粒细胞和血小板恢复时间较异基因造血干细胞移植缓慢，但是较单纯ATG治疗仍然要快速；且由于自身造血的恢复，无慢性GVHD等并发症，远期生活质量较好；以免疫抑制为主的预处理方案毒性低，耐受性好。实际上，可以将这种治疗方式看作是一种IST治疗的改良，在适度加强ATG

7、的免疫抑制作用的条件下，辅助脐带血输注，促进患者自身造血恢复，缩短IST后血细胞减少时间，减少感染、出血等并发症。基于以上研究，本中心2010年5月至2015年1月采用氟达拉滨、ATG/CSA的联合免疫抑制方案辅助脐带血输注治疗了17例重型再障患者。末次随访至2015年4月，没有治疗相关死亡，全部患者中性粒细胞恢复，2例治疗期间ANC持续大于0.5×109/L，其余15例ANC>0.5×109/L中位时间为22天（11-66天）,平均25±16天。3例患者目前PLT尚未恢复，其余14例PLT>20×1

8、09/L的中位时间为180天（12-270天）。3个月总有效率（CR+PR）为5/17,6个月总有效率为5/16,9个月总有效率为11/16,12月总有效率为10/12，且全部有反应的患者达到完全缓解。本组患者令人鼓舞的疗效提示本方法可能成为无适合供者的重型再障患者的另一治疗选择。有必要对其进行扩大的随机、对照、前瞻性临床试验，进一步对其安全性和疗效进行评估，并进一步明确脐带血输注在治疗中所起到的作用。4．试验目的：4.1主要目的：观察ATG、环孢素A免