制药行业中的清洁验证样品的总有机碳(TOC)分析

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1、制药行业中的清洁验证样品的总有机碳(TOC)分析应用文档29890807简介总有机碳(TOC)分析为制药行业的清洁验证提供了一条快速以及有效的分析手段。当在一个制药生产厂内需要利用一台设备处理不同的活性制药成分(API)的时候，将产品之间的交叉污染维持在一个极低的水平是必需关键字的。清洁验证就是确认去除产品并且将残留的物质清除到预先确定的可接21CFR211.67受的范围，这样一个确认设备清洁的完整的过程。在21CFR211.67中规活性制药成分定，“设备和器具必须是干净、一致以及清洁的，以适当的时间间隔避免Aurora1030WTOC分析仪设备和器具的功能失效或者污染，从而保证

2、制药产品的安全性、一致性、1BSA能效、品质以及纯度，由于官方或者其它已经建立起来的规定要求。”牛血清白蛋白清洁验证样品现场清洁验证实验加热的过硫酸盐氧化技术发展清洁验证过程NDIR在清洁验证过程的发展中，主要集中于过程的验证：用数据证明过程非分散红外检测中的每个步骤能够去除产品以及将残留物质清除到预先确定的可接受的制药行业验证范围。FDA1993年的大纲中规定，任何可接受限值的基础必须是“科学且合理的”。根据所使用的清洁过程的不同（例如，就地清洁[CIP]或者拆卸至清洁室清洁[COP]），以及清洁过程是对于更换产品类型还是在一个产品中间更换批次，这些限值会有所不同。而且了解分析

3、物的类型以及用户是测试哪一种清洁的残留物质（例如，蛋白质发酵液还是阳离子表面活性剂），也是十分重要的。这些参数决定了验证过程的检测方法。清洁验证的TOC分析由于几个原因，TOC分析已经快速地并且大量地作为清洁验证的分析方法。很多制药公司正在根据整个产品的生产顺序制定清洁验证的方法：不管其来源（包括产品、清洁剂、化学品、溶剂、副产物、讲解吴仪及微生物污染），要判断出任何残留物质是否存在。采用TOC分析能够地很好完成这一任务，只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。2Jenkinsetal.强烈推荐在清洁验证中采用TOC分析：“TOC能够执行低浓度

4、的检测，快速的分析时间，相比于其它的方法成本极低并且能够检测所有含碳类的残留物质”。与TOC比较而言，HPLC、薄层色谱、光谱(UV)、酶链接免疫吸收测试、电泳、pH、电导率和表观分析，他们发现TOC能够与HPLC以及光谱方法执行相同的、甚至更好的分析。还有其它几个原因使TOC的分析快速地流行起来：1ò相对较低的初期投资以及很低的操作和维护的费用ò使用方便ò极高的灵敏度ò对于很难分析的物质具有很高的回收率ò干扰极小方法当制定清洁验证的方法时，了解这项分析技术对于要测试的潜在分析物质的检测性能、准确度和精密度，也是很重要的。换句话说，在制定阶段用于测试这项技术的模型物质，必须能够代

5、表在实际的验证方法中将要面临的活性物质的类型。牛血清白蛋白牛血清白蛋白（BSA）是一种可以作为其它蛋白质模型的物质，难以氧化的活性制药成分。血清白蛋白，存在于所有哺乳动物血浆中一种普通的蛋白质，是最常用的以及已知很有代表性的蛋白质。通过核磁共振和X-射线分析，指定的BSA已经被确认为是一种大致心形的结晶结构，包含607个氨基酸残留物质，分子质量大约为66,317.25原子质量单位（图2）。BSA作为在制药行业广泛使用的活性物质，同时它也是制定有效的验证分析方法的极好的模型物质。蛋白质是公认的难以氧化的物质，当制定TOC检测方法采用蛋白质物质作为测试目标之时，我们检测其它活性物质以

6、及一些不难以检测的分析物的时候，对于分析结果就完全可以放心了。仪器设备这项研究的目的在于采用BSA作为模型物质检测TOC分析仪响应的线性范围，用于开发清洁验证方法。在这项研究中采用OI分析仪器公司的Aurora1030WTOC分析仪和一台1088型自动进样器。溶液制备按照规定，采用试剂水溶解冻干的BSA粉末（Bio-Plus实验室）配制成一份储备溶液（100mg/L碳）。BSA样品则通过稀释这份储备溶液得到。由于BSA的蛋白质特性，在配制之前轻轻搅动这份储备标液是必要的，因为其将会附着在玻璃器皿上，从而导致回收率下降。稀释的时候，在加入BSA之前将去离子水盛至接近满的程度。在分析

7、之前需要执行混匀的操作。图1Aurora1030WTOC分析仪和1088自动进样器TOC分析仪采用邻苯二甲酸氢钾（C9H8O4K）或KHP进行校准。采用试剂水将预先制备的1,000mg/L碳的储备溶液配制成工作储备溶液(100mg/LC)。然后由工作储备溶液配制成一系列标准。为了消解样品中的TIC，配制85%的磷酸（H3PO4）作为酸试剂。TOC氧化试剂采用溶解200克过硫酸钠（Na2S2O8）于1升试剂水配制而成。TOC分析仪按照列在表1中的方法参数设置，用于BSA样品的分析。