利多卡因微乳凝胶剂的制备及初步药效学探究

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1、利多卡因微乳凝胶剂的制备及初步药效学探究利多卡因又名赛罗卡因，可用于多种形式的局部麻醉，是一种常用局麻药，能够暂时阻断神经纤维的传导而具有麻醉作用，使疼痛阈值升高，从而缓解局部疼痛，具有起效快、穿透能力及扩散性较高、止痛作用迅速、作用时间长、刺激性较小且毒性低等特点。微乳作为一种新型给药载体，具有增加药物的溶解度、增加药物经皮渗透量、提高药物稳定性、延长药物作用时间等优点。有报道显示微乳在局部应用时能提高药物的穿透性及其皮肤深层的滞留，所以针对局部镇痛药物是一个良好的载体，但微乳流动性强，作为经皮给药载

2、体黏附性差，依据凝胶良好的黏附性，将微乳进一步制备成微乳凝胶，可解决微乳作为经皮给药载体黏附性差、皮肤上涂展性差、滞留作用时间短等问题。本实验将利多卡因制备成微乳凝胶经皮给药制剂，并根据其临床应用，采用经典的镇痛实验，对利多卡因微乳凝胶剂的药效进行初步考察，并进一步对其皮肤刺激性进行研究。1仪器和材料1.1仪器GGT1000型电子天平（美国双杰兄弟集团有限公司）;SY-1210型数显恒温水浴槽（美国精骐集团有限公司）;ZetasizerNano-ZS90马尔文激光粒度仪（英国马尔文仪器有限公司）；日立H

3、-7650透射电子显微镜［日立高新技术（上海）国际贸易有限公司］;XS105型分析天平［梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司］；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限公司）o1.2材料与试剂利多卡因原料药（武汉远成共创科技有限公司，批号：20130902,HPLC含量：99.41%）;卡波姆940（青岛天力源生物科技有限公司）；盐酸利多卡因原料药（中国食品药品检定研究院，批号：100341-201403）;油酸乙酯［阿拉丁试剂（上海）有限公司］;聚山梨酯-80（上海凌峰化学试剂有限公司

4、）；无水乙醇（成都市科龙化工试剂厂）;3%硫化钠（天津市北辰方正试剂厂）；水为去离子水。1.3动物ICR小鼠，早，体质量（22.01.7）g,采购自浙江省医学科学院，许可证号：SCXK（浙）2014-0001。新西兰大白兔，早£各半，体质量（2.20.l）kg,采购自浙江省农业科学院，许可证号：SCXK（浙）2010-0047o2方法2.1利多卡因微乳、微乳凝胶的制备2.1.1利多卡因微乳的制备根据前期预试验确定了利多卡因微乳的处方和制备方法，利多卡因微乳的处方为4%油酸乙酯，15%聚山梨酯-80,9%

5、无水乙醇，70%去离子水，2%利多卡因。按处方配比将利多卡因先加入油相油酸乙酯、表面活性剂聚山梨酯-80和助表面活性剂无水乙醇中溶解，在室温下釆用磁力搅拌器边搅拌边缓慢滴加水到含药相中，300rmin1恒速搅拌至澄清透明，即得澄清透明的2%利多卡因微乳。2.1.2利多卡因微乳凝胶剂的制备根据2.1.1项下方法制备得到微乳，然后再加入0.5%卡波姆940至微乳中，待其充分溶胀后，搅拌均匀即得白色透明的利多卡因微乳凝胶。2.2利多卡因微乳粒径的测定和透射电镜形态观察采用马尔文ZetasizerNano-ZS

6、90激光粒度仪，在25°C下对利多卡因微乳进行粒径及其分布测定。透射电镜形态观察：采用负染色法制备样品，滴1滴含药微乳液滴于覆有Formvar膜的铜网上，自然晾干30min,再滴加2%磷钩酸1滴，自然晾干10min,用滤纸吸走多余的液体，置于日立H-7650透射电子显微镜下观察微乳的形态。2.3利多卡因微乳凝胶剂对小鼠热痛模型的镇痛作用ICR小鼠经适应性饲养后，进行痛阈值的筛选。先使水浴槽水面接触热板，调节恒温装置，使水温控制在(55.00.5)°C,热板恒温30min0每次置1只小鼠于热板上,小鼠自放

7、在热板上至出现舔后足所需时间作为该鼠的痛阂值。剔除舔后足时间5s或30s或跳跃者。将初试合格的小鼠，重新称重，随机分为6组，每组10只,分别为空白对照组，凝胶组（2%利多卡因），溶液组（2%盐酸利多卡因），微乳凝胶低、中、高剂量组（利多卡因微乳凝胶含量分别为1%,2%,4%）o重复测定其正常阈值，取3次的平均值作为该鼠给药前痛阈值。每只鼠背部剃毛约1cm2,每只鼠给药0.15g,空白对照组给予清水，给药后分别记录15,30,45,60,90,120min时小鼠的痛反应（舔后足或抬后足并回头）时间，如小鼠

8、在热板上60s无反应，按60s计算。实验数据均采用xs表示，采用SPSS13.0统计软件进行单因素方差分析，比较给药组均数与空白对照之间的统计学差异。2.4利多卡因微乳凝胶剂对家兔皮肤刺激性实验家兔于受试前24h采用3%硫化钠脱去背部脊柱两侧，并以脊柱中线两侧对称。8只兔子按早乞随机分为完整皮肤组与破损皮肤组。损伤皮肤组在去毛处以无菌针头划井字，以划破表皮不流血为宜，控制左右两侧皮肤的破损程度基本保持一致。试验采用同体左右侧自身对比法，家兔