乳腺癌的“根”-乳腺癌干细胞：从基础到临床

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1、乳腺癌的“根”-乳腺癌干细胞：从基础到临床发表者：易彤波（访问人次：543）易彤波1宋军2武正炎3（1•扬州大学附属泰州市人民医院乳腺外科,江苏泰州225300；2•徐州医学院附属医院普外科，江苏徐州221002；3.江苏省人民医院乳腺外科，江苏南京210008）肿瘤起源细胞是肿瘤的致瘤细胞，而具他的细胞不具有致瘤性。通过手术、化疗，放疗等传统方法杀死肿瘤细胞后，肿瘤还会复发，其根木原因是没冇完全杀死肿瘤的起源细胞（即肿瘤干细胞）。肿瘤干细胞学说的提出为研究肿瘤发病机制及根治恶性肿瘤的方法指出新的方向，町能是攻克人类肿瘤新的突破点。本文就乳

2、軽干细胞从基础到临床的研究进展作一综述。1.乳腺癌干细胞1.1乳腺癌干细胞的特征与意义2003年,Al-Hajj等人在原发性乳腺癌的组织中分离出具＜CD44+/CD24'/Lin-表面标志的一小部分细胞（约占总体肿瘤细胞的2%）,将100个这样的细胞移植入NOD/SC1D重症联合免疫缺陷小鼠的乳腺屮就町以形成肿瘤，而且具有所有原发肿瘤的组织病理7特征,且仍含有1%〜5%的CD447CD24/Lin'细胞⑴。而用20000个没有此表型特征的肿瘤细胞接种不能形成肿瘤，因此说明乳腺癌对能是通过乳腺癌干细胞起源而來的。此实验显示乳腺癌细胞功能各界，

3、但仅有少数的肿瘤起始细胞在移植到N0D/SC1D鼠体内形成肿瘤。乳腺癌肿瘤起始细胞能够形成肿瘤的具他细胞成分，此种能力与乳腺成体干细胞具有相似的特点。在研究屮发现一个成熟细胞向肿瘤细胞转变必须具备3种条件：①具有不断增殖的能力。②长期生存的能力。③发生错误突变的机会。在止常细胞群中只冇于细胞具冇这种能力，因此猜想乳腺成体干细胞來源于干细胞。如果分离得到乳腺肿瘤干细胞，就可以通过具表面特异的标志物或界帘表达的标志物，检测体内是否残留有肿瘤干细胞，同时把乳腺癌干细胞作为靶细胞，建立乳腺癌干细胞模型，为乳腺癌研究奠定细胞学基础，进而为手术、放化疗

4、提供指导性治疗模型⑵。1.2町能的乳腺癌干细胞激索受体状态乳腺癌亚型至少包括两种不同的细胞表型，基底样型和导管型。因此推测认为不同的乳腺癌亚型可能经历不同的干细胞群突变而來。己经研究发现了具有干细胞样特征的不同表型的候选细胞。一些具冇于细胞样特征的候选细胞为ER'。事实上，ER•的干细胞对于维持成休乳腺的腺体动态平衡有重要的作用⑶。仍而，研究表明在乳腺纽织屮残存的ER的干细胞可能代表了更加原始的乳腺干细胞。最近研究表明乳腺的重构细胞是ER和PR的细胞⑷。实验表明BRCA1在人乳腺ER的干细胞/祖细胞转变为ER•导管上皮细胞屮发挥了作川⑸。去

5、除BRCA1能阻止ER的干细胞转变为ER的祖细胞。BRCA1基因的杂合性突变易导致妇女罹患缺乏ER、PR、IIER2表达的基底样型的乳腺癌和卵巢癌⑹。但是超过2/3的乳腺癌是ER'的细胞表型且这些肿瘤人多数是依赖雌激索牛长的，因此能使川内分泌治疗发挥抗肿瘤作川⑺。一种乳腺肿瘤起源模型认为是ER'的乳腺肿瘤来源丁•ER干细胞或ER〔早期或晚期祖细胞，ER的乳腺肿瘤来源于更加原始的ER的干细胞⑻。而别的模型认为很少分裂几同时对于內分泌治疗有抵抗作用的ER干细胞能产生短暂的过渡性的ER于细胞，进而产生ER'的分化细胞。因此，进一步确定乳腺癌干细胞

6、激素受体状态对于通过激素受体状态选择治疗疾病的方法及判断预后有重要的作用。1.3口我更新与分化的信号调节途径信号调节途径如Hedgehog(Hh),Wnt/P-catenin,Notch途径在胚胎与器官发育中发挥着作用，同时通过对干细胞自我更新与分化之间平衡的调节而对成体纟II织的维持也有重要作用。在乳腺纟R织屮以上三条信号途径对于干细胞的自我更新有重要作用，因此代表了对乳腺癌干细胞有治疗作用的潜在靶点。Hedgehog(Hh)信号通路在动物胚胎发冇过程屮调节细胞间的相互作用，对于胚胎发冇和细胞命运的决定有重要的作用。PITCH膜蛋白作为信

7、号分了Hh家族的受体与早期胚胎性肿瘤的发生有密切的关系⑼。这一信号途径的界常改变与包括乳腺、前列腺和肺部肿瘤的发生有关。转基因老鼠模烈实验研究发现干细胞中Wnt信号通路的活化能导致上皮性肿瘤的发生3。老鼠乳腺中Wnt的过表达能导致乳腺肿瘤的发生增加皿。在乳腺干细胞中转入Wnt-1基因的小鼠乳腺SP细胞比例由0.5%-2%上升2-3倍，转入B-catenin上升9倍。以上说明Wnt信号通路与P-catenin能上调干细胞向肿瘤干细胞的转化能力。Notch家族作为跨膜信号蛋白在干细胞和早期祖细胞中表达，通过与邻近细胞上的Notch配体相互作用，

8、调节细胞的生长分化问。Notch-4对于乳腺的正常发育有重耍作用，研究发现过表达的Notch-4在体外能抑制乳腺上皮细胞的分化，在体内能抑制匸常乳腺的发育而促进乳腺肿瘤的生长m⑷