乳腺癌干细胞：从基础到临床

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1、乳腺癌干细胞：从基础到临床【关键词】乳腺癌；干细胞；基础；临床肿瘤起源细胞是肿瘤的致瘤细胞,而其他的细胞不具有致瘤性。通过手术、化疗、放疗等传统方法杀死肿瘤细胞后,肿瘤还会复发,其根本原因是没有完全杀死肿瘤的起源细胞（即肿瘤干细胞）。肿瘤干细胞学说的提出为研究肿瘤发病机制及根治恶性肿瘤的方法指出新的方向，可能是攻克人类肿瘤新的突破点。本文就乳腺癌干细胞从基础到临床的研究进展作一综述。　　1乳腺癌干细胞　　1.1乳腺癌干细胞的特征与意义　　2003年,Al-Hajj等［1］在原发性乳腺癌的组织中分离出具有CD44+/CD24-/Lin-表面标志的一小部分细胞(约占总体肿瘤

2、细胞的2%)，将100个这样的细胞移植入NOD/SCID重症联合免疫缺陷小鼠的乳腺中就可以形成肿瘤，而且具有所有原发肿瘤的组织病理学特征，且仍含有1%～5%的CD44+/CD24-/Lin-细胞。而用20000个没有此表型特征的肿瘤细胞接种则不能形成肿瘤，因此说明乳腺癌可能是由乳腺癌干细胞起源而来的。此实验显示乳腺癌细胞功能各异,但仅有少数的肿瘤起始细胞在移植到NOD/SCID鼠体内后形成肿瘤。乳腺癌肿瘤起始细胞能够形成肿瘤的其他细胞成分，此种能力与乳腺成体干细胞具有相似的特点。在研究中发现一个成熟细胞向肿瘤细胞转变必须具备3种条件:①具有不断增殖的能力；②长期生存的能

3、力；③发生错误突变的机会。在正常细胞群中只有干细胞具有这种能力,因此猜想乳腺成体干细胞来源于干细胞。如果分离得到乳腺肿瘤干细胞,就可以通过其表面特异的标志物或异常表达的标志物,检测体内是否残留有肿瘤干细胞,同时把乳腺癌干细胞作为靶细胞,建立乳腺癌干细胞模型,为乳腺癌研究奠定细胞学基础，进而为手术、放化疗提供指导性治疗模型［2］。　　1.2可能的乳腺癌干细胞激素受体状态　　乳腺癌亚型至少包括2种不同的细胞表型，基底样型和导管型。因此推测认为不同的乳腺癌亚型可能由不同的干细胞群突变而来。已经研究发现了具有干细胞样特征的不同表型的候选细胞。一些具有干细胞样特征的候选细胞为ER

4、+。事实上，ER+的干细胞对于维持成体乳腺的腺体动态平衡有重要的作用［3］。然而，研究表明在乳腺组织中残存的ER-的干细胞可能代表了更加原始的乳腺干细胞。最近研究表明乳腺的重构细胞是ER-和PR-的细胞［4］。实验表明乳腺癌易感基因1（BRCA1）在人乳腺ER-的干细胞/祖细胞转变为ER+导管上皮细胞中发挥了作用［5］。去除BRCA1能阻止ER-的干细胞转变为ER+的祖细胞。BRCA1基因的杂合性突变易导致妇女罹患缺乏ER、PR、人类表皮生长因子受体2（HER2）表达的基底样型的乳腺癌和卵巢癌［6］。但是超过2/3的乳腺癌是ER+的细胞表型且这些肿瘤大多数是依赖雌激素生

5、长的，因此能使用内分泌治疗发挥抗肿瘤作用［7］。一种乳腺肿瘤起源模型认为ER+的乳腺肿瘤来源于ER+干细胞或ER+早期或晚期祖细胞，ER-的乳腺肿瘤来源于更加原始的ER-的干细胞［8］。而别的模型认为很少分裂且同时对于内分泌治疗有抵抗作用的ER-干细胞能产生短暂的过渡性的ER+干细胞，进而产生ER+的分化细胞。因此，进一步确定乳腺癌干细胞激素受体状态对于通过激素受体状态选择治疗疾病的方法及判断预后有重要的作用。　　1.3自我更新与分化的信号调节途径　　信号调节途径如Hedgehog(Hh)、Wnt/β-catenin、Notch途径在胚胎与器官发育中发挥着作用，同时通过

6、对干细胞自我更新与分化之间平衡的调节而对成体组织的维持也有重要作用。在乳腺组织中以上3条信号途径对于干细胞的自我更新有重要作用，因此代表了对乳腺癌干细胞有治疗作用的潜在靶点。Hedgehog(Hh)信号通路在动物胚胎发育过程中调节细胞间的相互作用，对于胚胎发育和决定细胞命运有重要的作用。PITCH膜蛋白作为信号分子Hh家族的受体与早期胚胎性肿瘤的发生有密切的关系［9］。这一信号途径的异常改变与包括乳腺、前列腺和肺部肿瘤的发生有关。转基因老鼠模型实验研究发现干细胞中Wnt信号通路的活化能导致上皮性肿瘤的发生［10］。老鼠乳腺中Wnt的过表达能导致乳腺肿瘤的发生增加［11］

7、。在乳腺干细胞中转入Wnt-1基因的小鼠乳腺SP细胞比例由0.5%～2%上升2～3倍，转入β-catenin后上升9倍。以上说明Wnt信号通路与β-catenin能上调干细胞向肿瘤干细胞的转化能力。Notch家族作为跨膜信号蛋白在干细胞和早期祖细胞中表达，通过与邻近细胞上的Notch配体相互作用，调节细胞的生长分化［12］。Notch-4对于乳腺的正常发育有重要作用，研究发现过表达的Notch-4在体外能抑制乳腺上皮细胞的分化，在体内能抑制正常乳腺的发育而促进乳腺肿瘤的生长［13］。这表明Notch-4信号途径的改变能使健康的干细胞转化为