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1、2000年中国科学院院刊第4期药物分子设计的发展陈凯先罗小民蒋华良(上海药物研究所上海200031)摘要简要回顾了药物分子设计的发展,重点评述了间接药物设计方法和直接药物设计方法,并列举了若干药物分子设计的成功例子,最后提出了该领域在21世纪的发展前景。关键词药物分子设计,发展,展望新药的寻找迄今为止仍是一件耗资巨大而效率很低的工作,迫切需要应用新的理论方法和技术加以改进。药物分子设计就是在这种社会需求的强大推动下逐步发
2、展起来的。药物分子设计作为一个独立和明确的研究领域,始于20世纪60年代,迄今已有40年。值此世纪交替之际,谨就药物分子设计的发展,作一简单的回顾和展望。很久以前,药物分子设计就已成为人们的美好梦想。但是,直到物理学、化学、计算机科学和现代生物学有了充分的发展之后,药物分子设计才具有现实的可能性。1药物分子设计的发展1894年,EmilFischer提出了药物作用的锁钥原理,即药物作用于体内特定部位,有如钥匙与锁的关系。这一思想虽然过于简单粗糙,但是其基本思路至今仍然富有活力和价值。从20世
3、纪60年代以来,经过40年的不断探索和努力,现代药物设计的策略和方法已经大为丰富,基本可以分成两大类:间接药物设计和直接药物设计。1.1间接药物设计这类方法是从一组小分子(例如几十个)化合物的结构和生物活性数据出发,研究其结构活性关系的规律,在此基础上预测新化合物的生物活性(药效)和进行高活性分子的结构设计。在药物设计研究的早期(60!80年代),人们对于药物作用的靶标分子大多缺乏了解,只能从药物小分子化合物的结构和活性出发,去归纳和认识药物分子的构效关系,因此,间接药物设计成为这一时期药
4、物设计研究的主要方法。定量构效关系(QuantitativeStructure-ActivityRelationship,QSAR)是一种重要的间接药物设计方法。最早的QSAR方法由Hansch于1962年提出。它对一组小分子化合物的理化参数中国科学院院士,上海药物研究所所长收稿日期:2000年6月20日266中国科学院院刊2000年和生物活性数据进行线性回归,拟合各项系数,得到反映化合物构效关系的方程,
5、可用于预测新化合物的生物活性,设计具有更高活性的药物分子。稍后出现的此类方法还有FreeWilson分析方法(1964)等。Hansch和FreeWilson模型,都没有考虑化合物的空间结构,因此被称为2D-QSAR方法。从70年代末期至90年代前半期,各种在化合物三维结构基础上进行QSAR研究的方法,即3D-QSAR方法逐步发展起来,较重要的方法有:DistanceGeometry(G.M.Crippen,1979)方法、CoMFA(R.D.CramerIII,1988)方法和CoMSIA(G
6、.Klebe,1994)方法。其中,CoMFA方法应用较广,它采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场的空间分布作为化合物结构描述变量,通过数学方法建立化合物的生物活性与化合物周围上述各力场空间分布之间关系的模型。根据这一模型,即可经计算机处理,显示出应当如何进行结构的改造,以提高化合物的生物活性。除了2D和3DQSAR方法之外,药效基团模型方法也是一种重要的间接药物设计方法。药效基团通常是指那些可以与受体结合位点形成氢键相互作用、静电相互作用、范德华相互作用和疏水相互作用的原子或官能团。对一
7、组具有生物活性的化合物进行化学结构的分析和比较,找出其共同的特征结构,即可建立药效基团的模型。1.2直接药物设计这类方法以药物作用的对象!!!靶标生物大分子的三维结构为基础,研究小分子与受体的相互作用,设计出从空间形状和化学性质两方面都能很好地与靶标分子相结合的药物分子。这种方法就象根据锁的形状来配钥匙一样,因此被称为直接药物设计。随着分子生物学、细胞生物学和结构生物学的发展,越来越多的药物作用靶标分子(蛋白质、核酸、酶、离子通道∀∀)被分离、鉴定,其三维结构被阐明,为直接药物设计方法的应用
8、提供了有利的条件。90年代以来,直接药物设计已逐渐成为药物设计研究的主要方法。直接药物设计,可以分为全新药物设计(denovodrugdesign)和数据库搜寻(或称分子对接,Docking)两类。1.2.1全新药物设计这类方法是根据靶标分子与药物分子相结合的活性部位(结合口袋)的几何形状和化学特征,设计出与其相匹配的具有新颖结构的药物分子。目前实现全新药物设计的方法主要有两种。一种方法称为碎片连接法,该方法首先根据靶标分子活性部位的特征,在其结合口袋空腔中的相应位点上放置若干与靶标分子
