药物的分子设计策略

《药物的分子设计策略》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、下周自学内容:YoussefL.Bennani:Drugdiscoveryinthenextdecade:innovationneededASAP,DrugDiscoveryToday,2012,17S:S31-S44.第四章药物的分子设计策略(1)一、药物研发的现状国内外医药产业发展状况进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%，是全球GDP增长率的3~4倍。2006年医药总产值达7000亿美元产品格局化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速,成为医药产业新的增长点世界前10强制药公司畅销品种分布国产畅销药10强销售额分布问题：a.盲目性大，活性不能被预测。b.寻

2、找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。c.疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本质认识不足。d.对新药的有效性和安全性的要求越来越高。二、药物分子设计理想的药物*特异的药效学*良好的物化性质、合理的药代动力学*尽可能低的不良反应有效性可控性安全性这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中创制新药的四要素靶点的确定模型的建立先导物的发现先导物的优化生物科学(药理学)药物化学生物技术相互配合药物分子设计以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等分子结构的多样性、互补性和相似性，是药物分子设计的策略基础1.分子的多样性分子的

3、多样性是发现先导化合物的物质基础天然活性物质:次级代谢产物结构的新颖性组合化学合成:多组份反应和骨架的多样性组合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的天然产物组合生物催化:在温和条件下对天然产物的多元衍生化－功能基转化随机筛选:法人化合物库的高通量筛选1).天然活性物质动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物SmallMoleculeNewChemicalEntities01/1981-10/2008,

4、BySource(N=1024)anunmodifiednaturalproductamodifiednaturalproductasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreasyntheticcompoundshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstr

5、ateasyntheticcompoundwithnonaturalproductconceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461Chem.Rew.2009Natureasasourcenotonlyofpotentialchemotherapeuticagentsbutalsoofleadcompoundsthathaveprovidedthebasisandinspirationforthesemisynthesisortotalsynthesisofeffectivenewdrugs.天然产物的结构改造以天然活性成分为先导物，经结构改造以优化活性和（或）药

6、代，是非常活跃的领域紫杉醇喜树碱大环内酯青蒿素Marizomibβ-内酯-γ-内酰胺他克莫司（免疫抑制剂和促神经生长）β内酰胺类抗生素长春碱长春瑞宾5－失碳－Δ15,20-失水长春碱喜树碱依利替康拓扑替康硝基喜树碱微生物来源--桔青霉菌的代谢产物洛伐他汀辛伐他汀动物来源--九肽替普罗肽（Teprotide）从巴西毒蛇的毒液中分离得到口服活性差，没有良好的临床价值。卡托普利（Captopril）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂2).经典方法a.分子生物学途径西咪替丁组胺b.代谢产物中发现地西泮替马西泮c.临床药物的副作用磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲2)组合化学组合化学，突破了传统的逐一

7、合成和评价的研究模式，快速产生具有结构多样性的化合物库。该新型合成策略和高通量筛选技术相整合有机小分子化合物库为研究的主导方向从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效率和多样性与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与虚拟筛选（virtualscreening）接轨。提高入围化合物（hits)的质量3).组合生物合成原理：基因重组并克隆到不同生物体内→新酶系→新代谢产物整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，使产生多样的非天然的天然物